Блокаторы серотониновых 5-НТ3 (или S3-)-рецепторов

Противорвотные средства

Рвотный центр (рис. 52) находится в продолговатом мозге. Возбуждается импульсами от коры головного мозга (неприятный вид, запах), при раздражении рецепторов вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки, желудка (серотониновые 5-НТ₃-рецепторы на окончаниях афферентных волокон вагуса). Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции рецепторов триггер-зоны рвотного центра (расположена в дне IV желудочка мозга; не защищена гематоэнцефалическим барьером).

Рвота вызывается сокращениями брюшных мышц и диафрагмы на фоне расслабления нижнего сфинктера пищевода, мышц желудка и сокращения пилорического сфинктера.

В качестве противорвотных средств применяют действующие на ЦНС М-холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов, блокаторы дофаминовых D₂-рецепторов, блокаторы серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, дронабинол.

 

Из М-холиноблокаторов в качестве противорвотного средства обычно применяют скополамин. Препарат эффективен при рвоте, связанной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата. В частности, его применяют при болезни движения (воздушная болезнь, морская болезнь) в составе таблеток «Аэрон» за 0,5 ч до полета, поездки по морю. Длительность действия около 6 ч.

Для более продолжительного действия используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) со скополамином. Пластырь наклеивают на здоровую кожу (обычно за ухом); длительность действия 72 ч.

При болезни движения могут быть эффективными блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов — прометазин, дифенгидрамин.

Прометазин (дипразин, пипольфен) — производное фенотиази-на, эффективный противоаллергический препарат, применяется также в качестве противорвотного средства при болезни движения, лабиринтных нарушениях, после хирургических операций. Препарат назначают внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно медленно.

Как и другие фенотиазины, прометазин обладает М-холинобло-кирующими и a-адреноблокирующими свойствами; может вызывать сухость во рту, нарушения аккомодации, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления. У прометазина выражено седативное действие. При его применении могут быть кожные сыпи, фотосенсибилизация кожи.

Дифенгидрамин (димедрол) — противоаллергическое и снотворное средство. Противорвотное действие дифенгидрамина проявляется в основном при болезни движения.

Блокаторы D₂-рецепторов эффективны при рвоте, связанной с возбуждением ре~цепторов триггер-зоны рвотного центра, в частности, при инфекционных заболеваниях, рвоте беременных, химиотерапии опухолей, при действии веществ, которые стимулируют D₂-рецепторы (апоморфин и др.). В качестве противорвотных средств применяют тиэтилперазин (торекан), перфеназин (этаперазин), галоперидол, метоклопрамид, домперидон и др. Противорвотному действию метоклопрамида и домперидона способствуют и их гастрокинети-ческие свойства (повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, усиление моторики желудка, открытие пилорического сфинктера).

При рвоте, связанной с применением химиотерапевтических (ци-тостатических) противоопухолевых средств (стимулируют выделение из энтерохромаффинных клеток кишечника серотонина, действующего на 5-НТ₃-рецепторы окончаний афферентных волокон вагуса), из указанных препаратов эффективным оказался метоклопрамид, который, кроме D₂-рецепторов, умеренно блокирует серотониновые 5-НТ₃-рецепторы. Метоклопрамид назначают внутрь, а в более тяжелых случаях вводят внутримышечно или внутривенно медленно при рвоте, связанной с химиотерапией или радиотерапией опухолей, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мигренью.

Более эффективными при рвоте, связанной с применением противоопухолевых средств, радиотерапией опухолей, оказались блокаторы 5-НТ₃-рецепторов ондансетрон, трописетрон, гранисетрон. Эти препараты наиболее эффективны также для профилактики и лечения послеоперационной рвоты. Противорвотное действие указанных препаратов связано с блокадой 5-НТ₃-рецепторов в триггер-зоне рвотного центра и в окончаниях афферентных волокон вагуса. Препараты назначают внутрь и вводят внутривенно.

Побочные эффекты: головная боль, слабость, констипация или диарея, задержка мочеиспускания.

В тех случаях, когда у больных, получающих противоопухолевые средства, указанные препараты недостаточно эффективны, внутрь назначают дронабинол - препарат тетрагидроканнабинола (действующее начало индийской конопли), который, в частности, обладает противорвотными свойствами (табл. 11).

Побочные эффекты дронабинола: эйфория (не всегда приятна онкологическим больным), дисфория, лекарственная зависимость, а-адреноблокирующее действие (снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия), снижение уровня тестостерона, снижение количества сперматозоитов, иммунитета.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на разные звенья нервной регуляции акта рвоты:

1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т. п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п.) средства, а лучше - комбинированный антацидный препарат - АЛМАГЕЛЬ А;

2) если рвота обусловлена возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Раньше применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты.

 

Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

1. Холинолитические, или М-холиноблокаторы. Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевания, при которых рвота обусловлена раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа СКОПОЛАМИНА и ГИОСЦИАМИНА. Данные алкалоиды вместе с атропином содержатся в красавке, белене, дурмане, скополии.

Выпускаются таблетки "АЭРОН" (0, 0005) - содержащие скополамин и гиосциамин. Назначают по 1-2 таблетке в сутки.

С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

2. Противогистаминные препараты - Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин - наиболее активен и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

Весьма действенными противорвотными средствами являются

нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

3. Нейролептики и прежде всего, производные фенотиазина: АМИНАЗИН, ТРИФТАЗИН, ЭТАПЕРАЗИН, ФТОРФЕНАЗИН, ТИЭТИЛПЕРАЗИН (ТОРЕКАН) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики - производные бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ, ДРОПЕРИДОЛ), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

Противорвотное средство ДОМПЕРИДОН (МОТИЛИУМ; в таб. по 0, 01) - по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схоже с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей.

Побочные эффекты: повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение.

Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозящим действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторной пусковой зоны рвотного центра.

Помимо блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

Блокаторы серотониновых 5-НТ3 (или S3-)-рецепторов

(5-НТ - от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S - от Serotonine).

Подтипы рецепторов серотонина:

- 5-НТ1 - (или S1) рецепторы представлены главным образом

в гладких мышцах ЖКТ;

- 5-НТ2 - (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах;

- 5-НТ3 - (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат ТРОПИСЕТРОН (Tropiseptronum; синоним - НАВОБАН; выпускается в капсулах по 0, 005 и в амп. по 5 мл 0, 1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа.

Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс - 6 дней. Суточная доза составляет 0, 005, которую назначают до еды.

Побочные эффекты: диспепсии, головокружение, запоры, повышение АД. Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешаный характер действия.

5. МЕТОКЛОПРАМИД (Metoclopramidum; синонимы - РЕГЛАН, ЦЕРУКАЛ; в таб. по 0, 01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) - препарат, являющийся специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Является существенно более

активным, нежели другие средства (например, аминазин).

Препарат оказывает:

- противорвотное и противоикотное действие.

Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его;

- способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как противорвотное метоклопрамид показан при:

- интоксикации сердечными гликозидами;

- для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков;

- нарушениях диеты;

- комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритыми;

- дискинезии оганов брюшной полости, метеоризме;

- рвоте беременных;

Препарат применяют:

- для улучшения качества рентгенодиагностики заболеваний желудка и тонкой кишки;

- при мигрени, синдроме Туретта (генерализованные тики и вокализация у детей).

Побочные эффекты: редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту.

Назначают препарат после еды.