Многие лекарственные средства блокируют синтез эйкосаноидов путем угнетения одного или нескольких ферментов на путях их биосинтеза. Глюкокортикоиды и противомалярийные средства, такие как акрихин, препятствуют отщеплению арахидоновой кислоты от фосфолипидов (см. рис. 68-1). Циклооксигеназа непосредственно угнетается нестероидными противовоспалительными средствами, включая салицилаты, индометацин и ибупрофен. Беноксапрофен (Benoxaprofen)—еще одно нестероидное противовоспалительное средство — угнетает опосредуемое липооксигеназой превращение арахидоновой кислоты в ГПЭТЕ. Антидепрессант трансамин угнетает превращение циклических эндоперекисей в ПГI2, а имидазол — синтез тромбоксана. Тот факт, что какое-то лекарственное средство подавляет синтез определенного эйкосаноида, не означает, что действие данного лекарственного средства непосредственно приводит к дефициту этого продукта. Большинство этих лекарственных средств такого рода угнетают ранние этапы путей синтеза и поэтому блокируют образование не одного, а нескольких продуктов. Кроме того, некоторые из этих лекарственных средств оказывают и другие влияния. Например, индометацин не только угнетает образование циклических эндоперекисей, осуществляемое при помощи циклооксигеназы, но может также и нарушать транспорт кальция через мембраны, угнетать зависимые от циклического аденозинмонофосфата (циклического АМФ) протеинкиназу и фосфодиэстеразу, а также угнетать один из ферментов, ответственных за расщепление ПГЕ 2. Не существует ни одного истинно специфичного ингибитора синтеза и ни одного специфичного антагониста рецепторов для отдельных метаболитов арахидоновой кислоты, которые можно было бы использовать в терапевтических целях. Отсутствие таких лекарственных средств является важным барьером, мешающим установить роль этих метаболитов в физиологических и патофизиологических процессах.
Метаболизм и количественный анализ эйкосаноидов. Метаболиты арахидоновой кислоты быстро диссеминируют in vivo. Простагландины серий Е и F, несмотря на то что они являются химически стабильными веществами, почти полностью расщепляются во время прохождения через печень или легкие. Таким образом, по существу все количество неметаболизированного ПГЕ 2, определяемое в моче, образуется в результате секреции из почек и семенных пузырьков, в то время как содержащиеся в моче метаболиты ПГЕ2 характеризуют его синтез (ПГЕз) во всем организме. Как ПГI2, так и ТКА 2 химически нестабильны и также подвергаются быстрой диссимиляции. Поскольку продолжительность жизни ПГЕ 2, ПГI2 и ТКА2 in vivo невелика, измерение количества их неактивных метаболитов обычно используют в качестве показателя скорости их образования. ПГЕ 2 превращается в 15-кето-13,14-дигидро-ПГЕ2; ПГI2 — в 6-кето-ПГF1a, а ТКА2 — в ТКВ2. Существует пять методов измерения содержания метаболитов арахидоновой кислоты в физиологических жидкостях: количественное определение биологической активности, радиоиммунный метод, хроматографический метод, определение числа рецепторов и масс-спектрометрия. При использовании любого из этих методов необходимо соблюдать определенные предосторожности при обращении с образцами биологических жидкостей, поскольку синтез простагландинов может быть повышенным во время сбора этих образцов. Например, если кровь свернулась или тромбоциты не были тщательно отделены от плазмы, то образование больших количеств ПГЕ 2 и ТКА2 во время исследования может привести к получению ошибочных результатов. Добавление ингибитора синтеза простагландина в пробирку для сбора крови сведет эту проблему к минимуму.
