Производные пиримидин-2,4-диона

Производные пиримидин-4,6-диона

 

Гексамидин - Hexamidinum

5-этил-5-фенил-гексагидропиримидиндион-4,6

Не является производным мочевины Þ это не уреид. Во 2-ом положении отсутствует карбоксильная группа, она замещена на метиленовую. Синтетический препарат, является противосудорожным средством, но у него отсутствует эффект угнетения ЦНС (т.к. не производное мочевины). В высоких дозах может угнетать ЦНС, даже могут наблюдаться осложнения со стороны картины крови.

ЛФ - табл. по 0,125 или 0,25.

Описание: белый кристаллический порошок, мало растворим в воде

Химическая характеристика:: 1) имеет характерный ИК и УФ спектры;

2) определяют температуру плавления - характеристика подлинности и чистоты препарата.

3) Т.к. препарат не является имидом, а имеет только амидную группу, его кислотные свойства еще слабее, чем у барбитуратов. Возможна лактим-лактамная таутомерия.

4) Препарат растворяется в растворах щелочей, но устойчивых солей не образует - не м.б. в виде натриевой соли.

5) Взаимодействие с солями тяжелых металлов, но комплексные соли образуются без достаточно характерной окраски - не подлинность. (доказательство кислотных свойств).

Подлинность:

1. Красиво и быстро разлагается - по амидным связям при нагревании. В щелочной среде образуется аммиак, который и определяют по синему окрашиванию красной лакмусовой бумажки:

Подлинность определяется по продуктам разложения.

2. Нагревание с конц. H₂SO₄:

Чистота: определяют цветность раствора + температуру плавления.

К.О.: Метод Кьельдаля - классический, с полной деструкцией молекулы. Выделится 2 молекулы аммиака Þ z = 2.

Хранение: список Б.

 

Производные пиримидин-2,4-диона

Компоненты НК. В организме существуют в виде N-гликозидов с сахаром рибозой и дезоксирибозой. Входят в состав ДНК и РНК, отвечают за передачу наследственной информации. Путем модификации этих природных соединений получили синтетические антиметаболиты, обладающие специфической активностью.

 

 

Метилурацил - Methyluracilum 6-метилурацил	Фторурацил - Phthoruracilum 5-фторурацил 2,4-диоксо-5-фтортетрагидропиримидин
Фторафур - Phthorafurum N1-(2’-фуранидил)-фторурацил	Азидотимидин (Ретровир, Тимозид, Зидовудин) - Azidothymidinum 1-(3’-азидо-2’-дезоксирибозил)-тимидин	Цитарабин - Cytarabinum 4-амино-1-(b, D - арабинофурано-зил)-пиримидинон-2

Физико-химические свойства: все препараты - белые кристаллические порошки, для фторафура допускается желтоватый оттенок. Растворимость в воде: самостоятельно растворяется только цитарабин; фторофур и фторурацил - только в виде натриевых солей (они и выпускаются в виде натриевых солей, а везде пишут в кислотной форме); метилурацил - растворяются только при длительном нагревании. Препараты имеют характерные УФ и ИК спектры. Для кислотных форм определяется температура плавления. В НД это показатель подлинности и чистоты.

Химические свойства:

1) Все производные (за исключением циторабина) содержат имидную группу Þ проявляют кислотные свойства. Для них возможна лактим-лактамная таутомерия, они растворяются в щелочах, а фторурацил и фторафур образуют устойчивые соли, в виде которых они и выпускаются.

2) Как кислоты - вступают во взаимодействие с солями тяжелых металлов (Со, Сu, Ag) - соли не имеют характерных окрасок и для установления подлинности не используются.

Взаимодействие с нитратом серебра - используется для К.О. фторурацила.

3) Характерные реакции разложения. При нагревании в щелочной среде образуется аммиак, который улавливается по лакмусу Þ подлинностьметилурацила и цитарабина (ГФ) - может так же использоваться и для остальных.

4) Все соединения, имеющие двойные связи, способны вступать в реакции S_E Þ обесцвечивают бромную воду (кроме цитарабина).

Бром становится в свободное положение Þ подлинность метилурацила и К.О. фторафура методом броматометрии (в принципе все, кроме цитарабина, будут взаимодействовать с бромной водой).

5) Т.к. это имиды (по аналогии с барбитуратами), будет взаимодействовать с альдегидами с образованием окрашенных соединений Þ реакция используется при ТСХ - при опрыскивании пластинок специально подобранным раствором.

 

Специфические реакции:

 

МЕТИЛУРАЦИЛ.

Образование азокрасителя (+ м.б. фторурацил и фторофур). Растворяют в щелочи до слабощелочной среды, при этом образуется лактимная форма и при добавлении к этому раствору соли диазония, полученного из стрептоцида, образуется азокраситель - соль диазония по 5-му положению - установление подлинности метилурацила в мазях.

ФТОРУРАЦИЛ И ФТОРАФУР.

Реакция на фториды после минерализации - образуется F^-. Фторурацил минерализуют методом сжигания в колбе с кислородом, поглощающая жидкость - раствор Н₂О₂, а фторид-ион определяется по реакции с родонитом железа (на фторурацил):

3F^- + Fe(SCH)₃ à FeF₃ + 3SCN^‑

красный желтый

Параллельно проводят контрольный опыт. Окраска испытуемого раствора д.б. слабее, чем контрольного опыта.

Во фторафуре фтор определяют по образованию HF.

Фторид-ион определяют: 1) с CaCl₂ Þ 2F^- + CaCl₂ à CaF₂¯ + 2Cl^-.

2) с цирконий-ализариновым красителем:

ЦИТАРАБИН.

Отсутствуют кислотные свойства, зато имеется первичная NH₂-группа Þ близка к ароматичной Þ проявляет основные свойства и растворяться будет в растворах кислот. Для установления подлинности цитарабина его спектр в УФ-области снимают в растворе HCl.

Т.к. в строении цитарабина содержится остаток сахара - определяют удельное вращение.

При нагревании со щелочью - выделяется аммиак.

 

К.О.: Классический способ для этой группы - кислотно-основное титрование в неводных средах. Растворитель - протофильный ДМФА. Титрант - раствор NaOH в смеси метанола и бензола. В ФС указывается только на метилурацил в субстанции. К.О. в ЛФ метилурацила определяется методом СФМ.

Фторурацил - метод косвенной нейтрализации. Растворяют в свежепрокипяченной и охлажденной воде при нагревании. Добавляют рассчитанное количество серебра нитрата Þ образуется серебряная соль:

Выделившуюся HNO₃ оттитровывают раствором NaOH.

Для фторафура используется метод броматометрии - обратное титрование. Избыток брома Þ через KJ Þ J₂, который оттитровывают тиосульфатом натрия.

Цитарабин - метод титрования в неводной среде; т.к. это основание, то растворитель используется протогенный - лед. CH₃COOH. Т = HClO₄. Для ЛФ используется спектральные методы.

 

Фармакологическое действие, ЛФ, хранение. Это антиметаболиты.

Метилурацил - стимулятор метаболических процессов, обладает ранозаживляющим действием, стимулирует лейкопоэз; обладает анаболическим действием. Выпускается в виде табл., в виде 10% мази, а также в виде коллагеновой губки «Метиракул». Хранится по списку Б (и все его ЛФ).

Фторурацил, Фторафур, Цитарабин - химиотерапевтические средства противоопухолевой терапии. Их действие - тормозит синтез НК. Особенности действия в связи со строением: фторафур является транспортной формой фторурацила, поэтому действует мягче и имеет меньше побочных эффектов. Выпускается фторурацил в виде 5% натриевой соли; фторафур - 4% раствор натриевой соли. Цитарабин выпускается в виде лиофилизированного порошка (стерильного), перед применением растворяется в асептических условиях в воде для инъекций. Хранятся фторурацил и фторафур по списку А, цитарабин - по списку Б. Все препараты токсичны, все влияют на кроветворение, поэтому при приеме контролируют картину крови.

Азидотимидин - все реакции предположительные. Выпускается в виде капсул, действие у него очень перспективно - противовирусный препарат, применяется при ВИЧ. Хранится по списку Б.