Значно поширені високі рівні стійкості до амантадину і римантадину вірусів грипу A (H3N2) й обмежена стійкість грипу A (H1N1) були засвідчені з 2006 року [115 – 117]. Для лікування або хіміопрофілактики зараження вірусом грипу A (H3N2) повинні використовуватися тільки інгібітори нейрамінідази. Стійкість до інгібіторів нейрамінідази виникає через однокрокові мутації, й ізоляція стійкого до озельтамивіру вірусу була відмічена під час і після лікування, особливо у дітей [164, 172, 173]. У пацієнтів з ослабленим імунітетом поява стійких штамів була пов’язана з відсутністю вірусологічної відповіді і прогресуючим захворюванням [174, 175]. Виявлення стійких до озельтамивіру вірусів грипу А або B серед циркулюючих ізолятів громад раніше були рідкістю, навіть у таких країнах, як Японія, де є високий рівень використання озельтамивіру [121, 176]. Проте, починаючи з 2007 – 2008 років стійкі до озельтамивіру штами грипу A (H1N1), пов’язані з певною мутацією в гені H274Y нейрамінідази, були зареєстровані в багатьох країнах [122 – 131]. Циркуляція цих резистентних варіантів не була пов’язана з використанням озельтамивіру, а пов’язані інфекції мали клінічні особливості та результати, аналогічні інфекціям, викликаним чутливим до озельтамивіру вірусом грипу А (H1N1). Проте прогресивна вірусна реплікація і летальний результат, незважаючи на отримання озельтамивіру, були зареєстровані у пацієнтів, інфікованих стійким вірусом грипу А (H1N1) [177]. Ці штами зберегли чутливість до занамівіру та адамантану. Поточну й оновлену інформацію щодо стійкості до противірусних препаратів та рекомендації щодо противірусних препаратів можна знайти на веб-сайті «CDC’s influenza» (http://www.cdc.gov/flu).
Побічні реакції
В одному мета-аналізі противірусного лікування грипу у дорослих зазначається, що інгібітори нейрамінідази не були пов’язані з будь-якими значними побічними реакціями [148]. Нудота і блювання є найбільш поширеними побічними реакціями лікування озельтамивіром і були зареєстровані в 9 – 10% дорослих, які отримували лікування [178]. У дітей побічні реакції після введення озельтамивіру також головним чином були шлунково-кишковими, при чому 14% дітей, які приймали озельтамивір, повідомили про блювоту, в порівнянні з 8% заражених грипом дітей, які приймали плацебо [164]. В Японії психоневрологічні побічні реакції були зареєстровані в ~ 1 на 100 000 призначень озельтамивіру, в основному, у підлітків [179]. Поки не ясно, чи були ці події пов’язані з озельтамивіром, грипом або певною комбінацією, яка може включати в себе генетичну схильність до цих побічних реакцій. Зовсім недавно японське дослідження, котре не було опубліковане, оцінило використання озельтамивіру в 10 000 чоловік віком молодше 18 років і не виявило ніяких доказів психоневрологічних побічних реакцій у цій групі населення [180]. Психоневрологічні побічні реакції час від часу відмічалися у дорослих, які приймали озельтамивір [181]. Вкладиші для озельтамивіру і занамівір у США містять попередження про потенційні несприятливі психоневрологічні побічні реакції [178, 182].
У 11% пацієнтів, які отримували занамівір, не було зареєстровано жодних побічних реакцій [162, 183, 184]. Проте, занамівір є пероральним інгаляційним порошком і є повідомлення про випадки бронхоспазму, пов’язані з лікуванням занамівіром [185]. Через стурбованість відносно бронхоспазмів і зниження легеневої функції після інгаляції занамівіру у дітей та дорослих пацієнтів із супутнім захворюванням дихальних шляхів, у тому числі астмою та хронічним обструктивним захворюванням легень, занамівір цим особам не призначається [182]. Одне проспективне рандомізоване дослідження пацієнтів з грипом, які мали астму (від легкого до помірного ступеня) або хронічне обструктивне захворювання легень, не виявило ніяких відмінностей у побічних реакціях або спірометричних вимірюваннях між занамівіром і плацебо; у пацієнтів, які отримували занамівір, скоротився час боротьби з хворобою і пришвидшилося поліпшення самостійно перевірених значень максимальної швидкості видиху [186].
Коментар робочої групи: передбачувані побічні реакції на інгібітори нейрамінідази (відповідно до п’ятого випуску Державного формуляру лікарських засобів):
озельтамивір: нудота і блювання, бронхіт, безсоння, запаморочення, слабкість, головний біль, носові кровотечі, кон’юнктивіт, біль у животі, діарея, диспепсія, кашель, ринорея, пневмонія, синусит, середній отит, лімфаденопатія, порушення слуху, дерматит, порушення зору;
занамівір: набряк ротоглотки та обличчя, бронхоспазм, утруднене дихання, висипання і кропив’янка, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, судоми, психічні розлади, пригнічення свідомості, ненормальна поведінка, галюцинації, делірій.
У дорослих та дітей з грипом можуть розвинутися потенційно серйозні ускладнення, пов’язані з бактеріальними ко-інфекціями. Особливу увагу слід звернути на можливість пов’язаних з грипом ускладнень в уразливих групах населення, які зазвичай проживають в спеціалізованих закладах. Осіб з високим ризиком розвитку таких ускладнень (див. табл. 5) слід ретельно перевірити на вторинну бактеріальну пневмонію – поширену причину смерті в цій групі населення. Медичні співробітники також повинні бути поінформовані про значне збільшення ко-інфекції золотистого стафілокока (у першу чергу метицилін-резистентна ко-інфекція золотистого стафілокока) серед дітей з тяжким або смертельним грипом у США [45, 52, 54, 55]. Противірусне лікування може бути недостатнім для лікування тяжкохворих пацієнтів з ускладненнями грипу, тому відповідне лікування антибіотиками має здійснюватися згідно з результатами мікробіологічних досліджень і науково обґрунтованих рекомендацій, якщо є докази або підозри щодо серйозної бактеріальної інфекції у госпіталізованих пацієнтів [187]. Коли пацієнти лікуються від грипу, лікарі повинні бути готові до можливості того, що тривалі симптоми або погіршення можуть свідчити про бактеріальну інфекцію і повинні консультувати своїх пацієнтів належним чином.
