Спектр действия
Левомицетин имеет широкий спектр действия и эффективен при лечении глазных инфекций, вызванных рядом бактерий, включая золотистый стафилококк, пневмококк и кишечную палочку. В отличие от тетрациклинов он не действует на простейших, холерный вибрион, анаэробы, зато высоко активен по отношению сальмонелл. Также не эффективен при протеи, синегнойной палочки, туберкулезной палочки, грибов.
Изначально левомицетин назначали для лечения брюшного тифа, но в связи с тем, что наличие нескольких устойчивых к лекарственным средствам штаммов Salmonella typhi стало почти универсальным, он редко используется по этим показаниям, за исключением случаев известной чувствительности организма. Он может быть использован в качестве средства второй линии в лечении устойчивой к тетрациклину холеры.
Из-за его отличного проникновения через гематоэнцефалический барьер (намного превосходит любой из цефалоспоринов) он остается препаратом первого выбора для лечения стафилококковых абсцессов головного мозга. Он также полезен в лечении мозговых абсцессов из-за смешанных организмов или в случае неизвестного возбудителя.
Левомицетин активен в отношении трех основных бактериальных возбудителей менингита: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. На Западе он остается препаратом выбора в лечении менингита у пациентов с тяжелой аллергией на пенициллин или цефалоспорин, и врачам общей практики рекомендуют носить этот препарат для внутривенного введения в своих сумках. Он также эффективен против штаммов Enterococcus faecium, что привело к изучению его для лечения ванкомицин-устойчивых энтерококков.
Механизм действия
Левомицетин является бактериостатическим препаратом, который останавливается ростом бактерий путем ингибирования синтеза белка. Он предотвращает удлинение цепи белка путем ингибирования пептидилтрансферазной активности бактериальной рибосомы. Он специфически связывается с остатками рРНК рибосомной субъединицы, предотвращая образование пептидной связи. Хотя левомицетин и макролидный класс антибиотиков и взаимодействуют с рибосомами, он не является макролидом. Он непосредственно влияет на связывание субстрата, в то время как макролиды блокируют прогрессирование растущего пептида.
Устойчивость
Есть три механизма устойчивости к левомицетину: уменьшенная проницаемость мембраны, мутация субъединицы рибосомы 50S и выработка хлорамфениколацетилтрансферазы. Его легко выбрать из-за снижения проницаемости мембраны к левомицетину в пробирке посредством серийного пассажа бактерий, и это является наиболее распространенным механизмом устойчивости низкого уровня. Устойчивость высокого уровня предоставляется cat-геном. Этим геном кодируется фермент, называемый хлорамфениколацетилтрансфераза, который инактивирует левомицетин путем ковалентного связывания одной или двух ацетильных групп, происходящих из ацетил-S-кофермента А, до гидроксильных групп на молекулу хлорамфеникола. Ацетилирование предотвращает привязку левомицетина к рибосоме. Придающие стойкость мутации субъединицы рибосомы 50S редки. Устойчивость к левомицетину может переноситься на плазмиде, которые также кодирует устойчивость к другим препаратам. Одним из примеров является плазмид ACCoT (A=ампициллин, С=левомицетин, Со=ко-тримоксазол, Т=тетрациклин), который выступает посредником устойчивости к нескольким препаратам в лечении тифа (также называемые факторами R). В настоящее время некоторые штаммы Enterococcus faecium и Pseudomonas aeruginosa устойчивы к левомицетину. Некоторые штаммы Veillonella app. и Staphylococcus capitis также развили устойчивость к нему в разной степени.
Фармакокинетика
Левомицетин отличается чрезвычайной липидорастворимостью, хорошо всасывается из ЖКТ, значительная часть его связывается с альбуминами плазмы, представляет собой небольшую молекулу. Он имеет большой объем распределения и эффективно проникает во все ткани организма, в том числе через плаценту и через ГЭБ, в отличие от других антибиотиков. Распределение не равномерное, с наиболее высокой концентрацией в печени и почках и самой низкой – в спинно-мозговой жидкости и мозге. Концентрация в мозге и спинно-мозговой жидкости составляет около 30-50%, даже когда мозговые оболочки не воспалены; она увеличивается на 89%, когда мозговые оболочки воспалены. Левомицетин повышает поглощение железа.
Элиминация левомицетина в основном (90%) осуществляется путем биотрансформации в печени, где, после предварительного превращения нитрогруппы в аминогруппу, происходит присоединение остатка глюкуроновой кислоты, т. е. образование водорастворимого (неактивного) метаболита, выводимого затем почечными канальцами (секрецией). Лишь 10% активного основания выводится с мочой, создавая в ней эффективные противомикробные концентрации. Экскреция левомицетина с желчью (преимущественно в неактивном состоянии) очень невелика. В молоке левомицетин обнаруживают в концентрациях, составляющих (через разные промежутки времени после приема препарата) от 60 до 100% от уровня в плазме крови женщины. Кормить таким молоком ребенка нельзя.
Левомицетин метаболизируется в печени до хлорамфеникол глюкуроната (неактивный). При печеночной недостаточности дозу препарата, следовательно, необходимо снизить. Стандартного снижения дозы при поражении печени нет, и она должна корректироваться в соответствии с измеренными концентрациями в плазме. Большая часть дозы левомицетина выводится почками в виде неактивного метаболита, хлорамфеникол глюкуроната. Лишь незначительная часть препарата выводится в неизмененном виде почками. Уровни в плазме должны контролироваться у пациентов с почечной недостаточностью, но это не является обязательным условием. Хлорамфеникол сукцинат эфир (внутривенная пролекарственная форма) легко выводится в неизмененном виде из организма почками, больше, чем основа левомицетина, и это главная причина того, почему его уровни в крови значительно ниже при введении внутривенно по сравнению с пероральной формой.
Побочные эффекты
Наиболее серьезным нежелательным эффектом, связанным с лечением левомицетином, является токсичность для костного мозга, которая может возникнуть в двух разных направлениях: подавление костного мозга, что является прямым токсическим действием препарата и, как правило, обратимо, и апластическая анемия, состояние идиосинкразическое (редкое, непредсказуемое и не связанное с дозой) и в целом смертельное.
Наиболее серьезным побочным эффектом лечения левомицетина является апластическая анемия. Этот эффект редкий и, как правило, фатальный: лечения нет, как и нет способа предсказать, у кого может или не может развиться этот нежелательный эффект. Как правило, эффект происходит через несколько недель или месяцев после завершения лечения левомицетином, и возможна генетическая предрасположенность. Не известно, может ли мониторинг крови пациентов выступать в качестве профилактического средства против развития апластической анемии, но пациентам рекомендуется сдавать базовый анализ крови с повторным анализом каждые 2-3 дня во время лечения. Лечение препаратом следует прекратить, если число форменных элементов крови падает ниже 2,5 х 10 клеток/л. Самый высокий риск отмечен при пероральном приеме левомицетина (поражает 1 из 24000-40000), а самый низкий риск возникает при использовании глазных капель (затрагивает менее 1 из 224716 пациентов).
Левомицетин может стать причиной подавления костного мозга во время лечения; это прямое токсическое действие препарата на митохондрии человека. Этот эффект проявляется в первую очередь, как падение уровня гемоглобина, которое происходит довольно предсказуемо при введении кумулятивной дозы 20 г. Анемия полностью обратима после завершения приема данного медикамента и не предсказывает последующее развитие апластической анемии.
Лейкемия – это разновидность рака крови или костного мозга, характеризующаяся аномальным ростом числа незрелых лейкоцитов. Имеется повышенный риск детской лейкемии, как было продемонстрировано в китайском исследовании случай-контроль, при этом с продолжительностью лечения растет и риск.
Синдром серого ребенка. Использование левомицетина для внутривенного введения связано с так называемым синдромом серого ребенка. Феномен возникает у новорожденных детей, потому что у них нет полностью функциональных печеночных ферментов (а именно УДФ-глюкуронилтрансфераза), поэтому левомицетин остается неметаболизированным в организме. Это вызывает различные нежелательные эффекты, включая гипотензию и цианоз. Состояние можно предотвратить, используя препарат в рекомендуемых дозах и контролируя уровни в крови.
Реакции гиперчувствительности. Может возникнуть жар, макулярная и везикулярная сыпь, крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия. В ходе терапии брюшного тифа возникали реакции Герксхаймера.
Нейротоксические реакции. Головная боль, легкая депрессия, спутанность сознания и бред описаны у пациентов, принимающих левомицетин. Имеются сообщения об оптическом и периферическом нефрите, как правило, вследствие длительной терапии. Если он возникает, лекарство следует сразу отменить.
Показания к применению
Если раньше левомицетин широко применялся, то сейчас из-за высокой токсичности, в первую очередь из-за угнетения кроветворения он, применяется как резервный антибиотик при неэффективности других антибиотиков. Его в основном применяют при сальмонеллезах (брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции) и риккетсиозах (сыпной тиф). Иногда его используют при менингите, вызванном палочкой инфлюэнцы и гемофильной палочкой, абсцессе головного мозга, т.к. он хорошо проникает через ГЭБ и др. заболеваниях. Левомицетин широко используют местно для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз и гнойных ран.
Лекарственное взаимодействие
Введение левомицетина одновременно с препаратами, угнетающими костный мозг, противопоказано, хотя опасения в связи с апластической анемией, связанные с глазными каплями, в значительной степени не учитывались. Левомицетин является сильнодействующим ингибитором изоформов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450 в печени. Ингибирование CYP2C19 вызывает снижение метаболизма и, следовательно, повышенные уровни, например, антидепрессантов, противоэпилептических средств, ингибиторов протонного насоса и антикоагулянтов, если они вводятся одновременно. Ингибирование CYP3A4 приводит к увеличению уровня, например, блокаторов кальциевых каналов, химиотерапевтических препаратов, макролидов, иммунодепрессантов, бензодиазепинов, азол имидазола, трициклических антидепрессантов, статинов, сердечных антиаритмических, антивирусных препаратов, антикоагулянтов.
