Пpогpамма спецкуpса
"Молекулярные механизмы токсических процессов" 2015 г.
I. Общие принципы токсикологии
1. Молекулярная токсикология как наука о механизмах детоксификации
чужеродных соединений, метаболических путях их превращений и
биологических последствиях.
2. Распределение, экскреция и абсорбция токсикантов.
3. Биотрансформация токсикантов и химических канцерогенов.
4. Депонирование ксенобиотиков, роль печени и почек
II. Современные представления о механизмах биотрансформации
Чужеродных соединений
1. Окружающая среда как источник многочисленных веществ,
чужеродных для человека.
2. Определение I-й и II-й фаз метаболизма.
3. Детоксификация как функция защиты от химических соединений.
4. Усиление токсичности (токсификация) как негативное проявление
действия ксенобиотиков.
5. Характеристика ферментных систем, осуществляющих реакции окисления
ксенобиотиков. Оксидазы и оксигеназы со смешанными функциями
III. Структура и функция микросомной монооксигеназной системы (ММС)
1. Общие представления о функционировании ферментов
монооксигеназной системы животных и человека.
2. Активация кислорода как универсальный механизм действия
ферментов МОС. Микросомальная цепь переноса электронов.
3. Основные реакции, катализируемые цитохромом Р450.
4. Современные представления о строении Р450.
5. Генная классификация цитохрома Р450.
Основные функции согласно классификации.
6. Индукция ферментов МОС.
7. Молекулярные механизмы активации генов Р450
и других ферментов, окисляющих ксенобиотики.
8. Ядерные рецепторы в индукции Р450.
9. Рецепторный механизм активации генов СУР1А.
10. Молекулярная характеристика Ah-рецептора и ARNT белка.
11. Роль факторов транскрипции и белков теплового шока.
в активации генов некоторых Р450.
12. СУР2Е1 и метаболизм этанола. Особенности регуляции активности фермента.
13. Орфановые рецепторы в регуляции генов СУР2В и СУР 3А.
14. Цитохром Р450 в метаболизме эндогенных соединений. Ароматаза (CYP19) в
синтезе эстрогенов. Ткане-специфичная регуляция, концепция локального синтеза
эстрогенов, роль в канцерогенезе.
IY. Ферменты 2-ой фазы метаболизма ксенобиотиков
1. Глюкуронидация как один из основных механизмов конъюгации
ксенобиотиков и эндогенных соединений. УДT1 и УДT2 семейства генов.
2. Роль сульфотрансфераз в процессах детоксификации. Современная классификация
ферментов. Синтез кофактора PAPS. Сульфотрансферазы в метаболизме
эндогенных соединений (тиреоидные и стероидные гормоны).
3. Реакции ацетилирования. NAT1 и NAT2 классы ферментов. N-ацетил-тpансфеpаза и pак.
4. Характеристика суперсемейства глютатион-S-трансфераз. Реакции детоксификации.
5. Микросомальная эпоксидгидролаза в катализе особо токсичных соединений.
6. Хинон-редуктаза (диафораза) в метаболизме хинонов.
Y. Механизмы химического канцерогенеза
1. Классификация химических канцерогенов. Генотоксичные и негено-
токсичные канцерогены.
2. ДНК - критическая мишень для канцерогенов.
3. Полициклы, азосоединения, природные и неорганические канцерогены
в этиологии рака.
4. Эпигенетические канцерогены
- цитотоксины, - пластик
- гормоны и иммуносупрессоры
- пероксисомальные пролифераторы.
YI. Аддукты метаболитов с биологическими макромолекулами.
1. Механизмы связывания реактивных метаболитов с ДНК и белками.
2. Аддукты известных канцерогенов человека и животных.
3. Методы выявления аддуктов с ДНК и белками.
4. Аддукты и канцерогенез.
YII. Механизмы мутагенеза
1. Трансзиция и трансверсия нуклеотидов.
2. Современные методы тестирования мутагенных эффектов канцерогенов
- тест Эймса.
- шатловые векторы (вирусы SV40, Эпштейна-Барра)
- Mut S - тест.
3. Механизмы возникновения мутаций под действием ультрафиолетового
излучения.
4. Алкилирование ДНК (на примере иприта).
5. Алкилирование ДНК и индукция опухолей у мышей.
6. Аралкилирование ДНК и мутагенез.
7. Роль аддуктов канцерогенов с ДНК в развитии мутаций.
8. "Горячие точки" мутаций (на примере гена HPRT).
9. Регуляция мутационных процессов репарацией и репликацией ДНК. BER и NER
репарация. Метилтрансферазы в репарации аддуктов.
10. Rec A, Umu D и Umu C белки в SOS ответе.
11. Метилирование ДНК и канцерогенез. Биохимия метилирования. Эпигенетическая
составляющая канцерогенеза.
YIII. Свободные радикалы кислорода в механизмах канцерогенеза
1. Эндогенные свободные радикалы кислорода
2. Механизмы повреждения клеточной мембраны
3. Роль перекисного окисления липидов в генерации повреждений ДНК
4. ДНК-аддукты свободных радикалов кислорода.
5. Стресс-активированные пути передачи клеточного сигнала. Роль Nox белков.
