Наследственные паренхиматозные

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСТРОФИИ: ДИСПРОТЕИНОЗЫ И ЛИПИДОЗЫ

• Дистрофия (греч. dys — нарушение и trophe — питание) — патологический процесс, в основе которого лежат нарушения тканевого (клеточного) обмена, ведущие к структурным измене­ниям. Поэтому дистрофия рассматривается как один из видов по­вреждения.

Непосредственной причиной развития дистрофий являются нарушения клеточных и внеклеточных ме­ханизмов трофики. Среди них выделяют: ▲ расстройства ауторегуляции клетки, ведущие к энергетиче­скому ее дефициту и нарушению ферментативных процессов в клетке; в таких случаях ферментопатия (приобретенная или на­следственная) становится основным патогенетическим звеном и выражением дистрофии;

▲ нарушения функции транспортных систем трофики (кровь, лимфа, микроциркуляторное русло, интерстициальная ткань), обусловливающие развитие гипоксии, которая становится веду­щей в патогенезе дисциркуляторных дистрофий; - расстройства интегративных систем трофики, т.е. эндокрин­ной и нервной ее регуляции, что определяет развитие эндокрин­ных и церебральных дистрофий.

Среди морфогенетических механизмов дис­трофии различают инфильтрацию, декомпозицию, извращенный синтез, трансформацию.

Инфильтрация — избыточное проникновение продуктов об­мена из крови и лимфы в клетки или межклеточное вещество; последующее накопление их обусловлено недостаточностью ферментных систем, метаболизирующих эти продукты.

Декомпозиция (фанероз) — распад ультраструктур клеток и межклеточного вещества, ведущий к нарушению тканевого (кле­точного) метаболизма и накоплению продуктов нарушенного об­мена в ткани (клетке).

2-1286 33

Извращенный синтез — синтез в ткани (клетке) веществ, не встречающихся в них в норме.

Трансформация — образование продуктов одного вида обме­на из общих исходных продуктов, которые идут на построение белков, жиров и углеводов.

Инфильтрация и декомпозиция нередко являются последова­тельными стадиями морфогенеза той или иной дистрофии. В свя­зи со структурно-функциональными особенностями в некоторых органах и тканях преобладает какой-либо один из морфогенети-ческих механизмов, что позволяет говорить об ортологии (от греч. orthos — типичный) дистрофий.

Классификация дистрофии. Различают следующие виды дис­трофий:

- Паренхиматозные, стромально-сосудистые и смешанные дис­трофии — в зависимости от преобладания морфологических из­менений в специализированных элементах паренхимы или стро-ме и сосудах;

- Белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы), углеводные и минеральные дистрофии — в зависимости от преобладания то­го или иного вида обмена;

- Общие (системные) и местные — в зависимости от распро­страненности процесса;

- Приобретенные и наследственные.

При паренхиматозных дистрофиях возникают нарушения об­мена высокоспециализированных в отношении функции клеток (клеточных коопераций) паренхиматозных органов. В разных органах (почки, печень, сердце) при развитии одного и того же вида дистрофии участвуют различные механизмы. При этом раз­витие того или иного вида паренхиматозной дистрофии обуслов­лено не только своеобразием повреждающего фактора, но и структурно-функциональными особенностями специализирован­ных клеток (клеточных коопераций) паренхиматозных органов. Переход одного вида паренхиматозной дистрофии в другой ис­ключается, возможно лишь сочетание разных видов этой дистро­фии.

В основе развития паренхиматозных дистрофий лежат на­рушения клеточных механизмов трофики, т.е. ферментопатия, которая может быть приобретен­ной или наследственной. Наследственная ферментопатия лежит в основе большой группы болезней накопления, или тезаурисмозов.

Различные виды паренхиматозных дистрофий составляют морфологическую сущность недостаточности определенного механизма, служащего выполнению клеткой (нефроцит, гепато-цит, кардиомиоцит) специализированной функции. Поэтому па­ренхиматозная дистрофия, чаще белковая или жировая, лежит в

основе клинического синдрома, отражающего функциональную недостаточность паренхиматозного органа (почки, печень, сердце).

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСПРОТЕИНОЗЫ

• Паренхиматозные диспротеинозы, или паренхиматозные белковые дистрофии, характеризуются нарушением обмена ци-топлазматических белков, которые находятся в свободном или связанном состоянии. Связанные белки входят в состав липопро-теидных комплексов мембран клетки; к свободным белкам отно­сятся главным образом ферменты.

Развитие паренхиматозных диспротеинозов сопровождается изменением физико-химического состояния белков, появлением в цитоплазме включений белковой природы. Нарушение обмена полков нередко сочетается с расстройством водно-электролитно­го обмена в цитоплазме, изменением коллоидно-осмотического давления, что ведет к ее гидратации.

Паренхиматозные диспротеинозы морфологически представ­лены гиалиново-капельной и гидропической дистрофией. Исходом каждой из них может быть некроз клетки: коагуляционный фокальный или то­тальный — при гиалиново-капельной и колликваци-онный фокальный (баллонная дистрофия) или тотальный — при гидропической дистрофии.

Для паренхиматозных диспротеинозов характерны лишь мик­роскопически обнаруживаемые изменения — накопление в цито­плазме гиалиновых капель при гиалиново-капельной дистрофии и увеличение обмена клеток за счет гидратации цитоплазмы и появления вакуолей, содержащих прозрачную жидкость, при гид­ропической дистрофии.

Механизм развития того или иного вида паренхима­тозного диспротеиноза может быть раскрыт только на основа­нии анализа особенностей функционирования систем клетки (клеточных коопераций), обеспечивающих специализированную функцию органа [Серов В.В., 1972]. Это может быть показано при анализе паренхиматозных диспротеинозов почек и печени.

Почки. Развитие гиалиново-капельной и гид­ропической дистрофии нефроцитов при нефро-гическом синдроме (сочетание массивной протеинурии с отека­ми, гипо- и диспротеинемией, гиперхолестеринемией и гиперли-попротеидемией) связывают с механизмом инфильтрации, но этого недостаточно, чтобы понять суть этих дистрофий. Такая возможность возникает лишь при морфологическом анализе со-стояния при нефротическом синдроме мембранно-ферментных систем нефроцита, ответственного за реабсорбцию белка и воды.

J* 35

Рис.1. Вакуолярно-лизосо-мальный аппарат реабсорб-ции белка нефроцитом.

1 — вакуоли, заполненные бел­ком; 2 — предсуществующие ли-зосомы; 3 — слияние лизосомы с вакуолью, заполненной белком; 4 — лизосома с инкорпорируе мым и перевариваемым белком; ПК — пластинчатый комплекс. Стрелками показаны последо­вательные этапы реабсорбции белка.

Как известно, проксимальная реабсорбция белка осуществля­ется с помощью вакуолярно-лизосомальной системы нефроци-тов — системы переваривания фильтрующегося в норме белка и его утилизации (рис. 1). Реабсорбция воды и натрия связана с ба-зальным лабиринтом и обеспечивается главным образом натрий-и калийзависимыми АТФазами.

Выявлено, что при гиалиново-капельной дистрофии нефро-цитов накопление белковых включений в цитоплазме и ее дест­рукция обусловлены несостоятельностью вакуолярно-лизосо-мального аппарата реабсорбции белка в условиях повышенной порозности гломерулярного фильтра при нефротическом син­дроме. Сами гиалиновые включения представляют собой запол­ненные белками, "задыхающиеся" и распадающиеся лизосомы, что определяет высвобождение их ферментов и вторичную дест­рукцию.

Гидропическая дистрофия нефроцитов обусловлена недос­таточностью другой системы реабсорбции — системы базально-го лабиринта, который в тех же условиях повышенной порозно-сти гломерулярной базальной мембраны переполняется поступа­ющей в клетку водой и "поднимается" к щеточной каемке, разру­шая мембраны и образуя баллонные структуры — гидропическая дистрофия становится баллонной (фокальный колликвационный некроз).

Как видно, механизмы развития гиалиново-капельной и гид-ропической дистрофии в почках при нефротическом синдроме разные, коль скоро они отражают недостаточность разных сис­тем проксимальной реабсорбции.

Печень. При оценке гидропической дистрофии гепатоцитов следует руководствоваться тем же морфологическим анализом особенностей функционирования печеночных клеток, обеспечи-вающих специализированные функции органа. Известно, что для выполнения синтетической (белковосинтетической) и антитокси­ческой функции гепатоциты детерминированы структурно: тем­ные гепатоциты периферии долек богаты ультраструктурами синтеза, светлые гепатоциты центров долек — ультраструктура­ми детоксикации и гидролиза. При воздействии на печень вируса гепатита В избирательно реагируют темные, а токсичных ве­ществ — светлые гепатоциты. При этом дистрофия их отражает разные по своей сути процессы: гидропическая дистрофия тем­ных гепатоцитов — извращенную белковосинтетическую функ­цию, подчиненную репродукции вируса, та же гидропическая дис­трофия светлых гепатоцитов — недостаточность системы деток-

сикации. На основании этих данных возникает вопрос о значении функциональной гетерогенности структуры при морфофункцио-нальной оценке дистрофического процесса.

При паренхиматозных диспротеинозах в гепатоцитах могут появляться гиалиноподобные включения — развивается процесс, близкий к гиалиново-капельной дистрофии.

Среди этих включений наибольший интерес представляет а лкогольный гиалин (тельца Маллори). Его находят в гепатоцитах чаще при остром алкогольном гепатите, а также при первичном билиарном циррозе печени, гепатоме, холестазе. Эти тельца располагаются обычно перинуклеарно в виде ацидофиль­ных глыбок или сетчатых масс. Электронная микроскопия под-тверждает фибриллярное строение этого белка, который являет-

ся продуктом синтеза гепатоцитов.

Алкогольный гиалин определяет ряд реакций как в печени, так и за ее пределами, что обусловлено рядом его свойств. Он об-ладаетхемотаксическими свойствами и определяет прежде всего лейкотаксис, поэтому он окружен, как правило, полиморфно-ядерными лейкоцитами (характерный признак острого алкоголь-

ного гепатита). Алкогольный гиалин оказывает цитолитическое действие на гепатоциты, с чем связано развитие в печени своеоб­разного "склерозирующего гиалинового некроза", и коллагено-стимулирующее действие, определяя хроническое прогрессирую­щее течение алкогольного гепатита и развитие цирроза печени. Иммуногенные свойства алкогольного гиалина позволяют ему участвовать в гуморальных и клеточных иммунных реакци­ях, что и обусловливает развитие системной патологии. Антиген алкогольного гиалина обнаруживается в составе циркулирующих иммунных комплексов, с чем связано развитие иммунокомплекс-ного поражения почек — гломерулонефрита. Иммунокомплекс-ное повреждение почек, как видно, связано с синтезом алкоголь­ного гиалина печенью, циркуляцией антигена алкогольного гиа­лина в крови с последующей фиксацией его в составе иммунных комплексов в клубочках почек.

■ Таким образом, можно говорить о системных проявлениях па­ренхиматозных диспротеинозов, в частности своеобразной гиали­ново-капельной дистрофии гепатоцитов (алкогольный гиалин).

Наследственные паренхиматозные

Диспротеинозы

Наследственные паренхиматозные диспротеинозы обуслов­лены нарушением внутриклеточного метаболизма аминокислот и представлены цистинозом, тирозинозом и ф е -нилпиро в ино градной олигофренией (фе-нилкетонурией). Поражаются печень, почки, селезенка, костный мозг и центральная нервная система.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЛИПИДОЗЫ

Паренхиматозные липидозы, или паренхиматозные жировые дистрофии, характеризующиеся нарушением обмена жиров в ци­топлазме, морфологически проявляются увеличением их количе­ства в клетках, где они встречаются в нормальных условиях, по­явлением их там, где они обычно не встречаются, и образовани­ем жиров необычного химического состава. Чаще в клетках на­капливаются нейтральные жиры.

Термином "липиды", как известно, обозначают все жиры, включая сложные лабильные жиробелковые комплексы — ли­поиды, составляющие основу мембранных структур клетки. По­мимо липоидов, к липидам относят и нейтральные жиры, являю­щиеся сложными эфирами жирных кислот и глицерина.

Преобладание морфогенетического механиз-м а при паренхиматозном липидозе зависит от причины, вызвав­шей дистрофию, и структурно-функциональных особенностей

органа. Однако в большинстве случаев бывает трудно выделить главный из них, так как отмечаются смена одного морфогенети-ческого механизма другим либо их сочетания.,

Паренхиматозная жировая дистрофия наиболее часто встре­чается в печени, миокарде и почках.

Печень. О жировой дистрофии печени, которая по сравнению с другими липидозами паренхиматозных органов встречается особенно часто, говорят в тех случаях, когда жир, преимущест­венно нейтральный, содержит более 50 % гепатоцитов. Выделя­ют три стадии жировой печени [Kalk H., 1965J: "чистая" жировая печень, жировая печень с мезенхимальной реакцией, фиброз и цирроз печени.

Непосредственной причиной накопления нейт­ральных жиров в печени является дезорганизация ферментатив­ных процессов на том или ином этапе обмена липидов, которая проявляется в следующих ситуациях:

- при чрезмерном поступлении в клетку жирных кислот или по-вышенном их синтезе в гепатоците, что создает относительный дефицит ферментов;

- при воздействии на клетку токсичных веществ, блокирующих окисление жирных кислот, синтез апопротеинов; - при недостаточном поступлении в гепатоциты аминокислот, необходимых для синтеза фосфолипидов и липопротеидов (схема 3). Из сказанного следует, что жировая дистрофия печени может развиваться в следующих случаях:

1) при состояниях, для которых характерен высокий уровень жирных кислот в плазме крови — алкоголизм, сахарный диабет, общее ожирение и др.;

2) при воздействии на гепатоциты токсичных веществ — эта­нола, четыреххлористого углерода, фосфора и др.;

3) при нарушении питания вследствие недостатка белка в пи­ще (алипотропное ожирение печени) или заболеваний желудоч­но-кишечного тракта;

4) при генетических дефектах ферментов, участвующих в жи­ровом обмене — наследственные липидозы.

Более подробного рассмотрения заслуживает жировая дис­трофия печени при алкоголизме, сахарном диабете и интоксика­циях.

Алкоголизм. Установлено, что среди других причин раз-пития жировой печени этанолу отводится от 30 до 50 %. Этанол усиливает мобилизацию жира из депо, увеличивает синтез жир­ных кислот в гепатоцитах, усиливает этерификацию жирных ки­слот до триглицеридов, снижает уровень окисления жирных кис­лот, уменьшает синтез и освобождение липопротеидов, а также проницаемость клеточной мембраны гепатоцита в связи с усиле­нием синтеза и накоплением холестерина.

Отложения жира в алкогольной печени могут быть очаговы­ми и диффузными. В случае диффузного ожирения алкогольная печень увеличена в размерах, дряблая, охряно-желтая. При гис­тологическом исследовании в зависимости от размеров жировых капель различают мелкокапельную, среднекапельную и крупно­капельную дистрофию гепатоцитов. При крупнокапельной жи­ровой дистрофии — крайнем выражении дистрофии — ядро ге-патоцита оттесняется к наружной мембране клетки. Ободок ци­топлазмы, свободной от жировых включений, остается структур­но и функционально сохранным: при электронной микроскопии органеллы его изменены мало, в нем высоки содержание глико­гена, РНК и активность ферментов гликолиза, пентозного шун­та, дезаминирования; достаточна и активность сукцинатдегидро-геназы. Авторадиография подтверждает сохранение синтетиче­ских процессов в ожиревших гепатоцитах.

Видимо, возможный исход алкогольной жировой печени (ал­когольного стеатоза печени) объясняется тем, прекратит ли

больной употребление алкоголя или будет продолжать злоупот­реблять им. На основании результатов исследования повторных биоптатов печени у больных алкоголизмом показано, что при полной абстиненции жир исчезает из печени через 2—4 нед, а прогрессирование алкогольного стеатоза ведет к формированию цирроза печени, при этом большое значение имеют повторные атаки острого алкогольного гепатита.

Сахарный диабет. Жировая дистрофия печени у больных сахарным диабетом встречается в 50—75 % случаев, причем выраженность стеатоза коррелирует с возрастом (при юношеской форме сахарного диабета жировая печень встречает­ся редко), массой тела больных и тяжестью кетоацидоза.

Развитие стеатоза печени при сахарном диабете обусловлено усиленными мобилизацией жира из жировых депо, транспортом их в печень, нарушением синтеза фосфолипидов и окисления жирных кислот. Усиленный липолиз обусловлен недостатком ин­сулина, который является антилиполитическим гормоном, — ли-политические гормоны "берут верх" над антилиполитическими.

В результате липолиза в крови увеличивается содержание жирных кислот, а в печени усиливается синтез липопротеидов. Но печень вследствие недостаточного синтеза апопротеина не в состоянии полностью усвоить поступающие жирные кислоты, идущие на построение липопротеидов. Избыток жирных кислот ресинтезируется в печени в триглицериды. При сахарном диабе­те, сопровождающемся общим ожирением (что отмечается до­вольно часто), стеатоз печени усиливается в связи с избыточным поступлением жиров и углеводов с пищей. При этом основным механизмом поступления жира в печень остается липолиз, веду­щий к гиперлипидемии.

Морфологической особенностью жировой дистрофии пече­ни при сахарном диабете является вакуолизация ядер ожиревших гепатоцитов за счет накопления в них гликогена — "дырчатые", или "гликогенные", ядра. Жир в цитоплазме гепатоцитов (стеа­тоз) и "дырчатые" их ядра (накопление гликогена) — характер­ные гистологические признаки диабетической жировой дистро­фии печени.

Интоксикации. Жировая дистрофия печени развивает­ся при воздействии на организм таких токсичных веществ, как че-тыреххлористый углерод, гидразин-сульфат, тетрахлорэтан, три-нитротомзол, ДДТ, фосфор, а также ряда лекарственных средств (тетрациклины, стероиды, барбитураты, метотрексат и др.).

В этих условиях накопление липидов в гепатоцитах обуслов­лено, как правило, нарушением синтеза белка (апопротеина) вследствие блокады их ферментных систем. Недостаток апопро­теина вызывает нарушение синтеза липопротеидов, способных проникать через наружную мембрану гепатоцитов. Задержка ли-

пидов в цитозоле приводит к образованию триглицеридов. Нако­пление жира в гепатоцитах связано и с распадом липопротеидных комплексов мембран гепатоцитов, т.е. с механизмом фанероза.

Миокард. Развитие жировой дистрофии миокарда связывают с тремя основными механизмами:

- повышенным поступлением жирных кислот в кардиомиоциты; - нарушением обмена жиров в этих клетках; -. распадом липопротеидных комплексов внутриклеточных структур, т.е. фанерозом.

Основой этих трех механизмов жировой дистрофии кардио-миоцитов является энергетический дефицит мио­карда.

Известно, что в кардиомиоциты липиды поступают в виде жирных кислот, освобождающихся с помощью липопротеидли-пазы от плазменных триглицеридов или связей с альбуминами. Жирные кислоты используются миокардом для энергетических нужд (что достигается их (i-окислением в митохондриях) и для построения структурных фосфолипидов. Из этого следует, что при любых состояниях, сопровождающихся энергетическим де­фицитом, усиливается поступление в миокард жирных кислот, из которых синтезируются нейтральные жиры. Механизм фанероза в развитии жировой дистрофии кардиомиоцитов заключается не в высвобождении липидов из липопротеидных комплексов мем­бранных структур клетки, а в нарушении окисления поступаю­щих в избытке в клетку жирных кислот при деструкции ее мито­хондрий.

Причины развития жировой дистрофии миокарда следую­щие: 1) гипоксия (при анемиях, хронической сердечно-сосудистой недостаточности); 2) интоксикации (дифтерийная, алкогольная, отравление фосфором, мышьяком, хлороформом и др.).

Гипоксия. Это наиболее частая причина жировой дистро­фии миокарда, поскольку гипоксия ведет к энергетическому де­фициту высокоспециализированных тканей, к которым относит­ся миокард. Недостаток кислорода нарушает процессы окисли­тельного фосфорилирования в кардиомиоцитах, что приводит к переключению обмена миокарда на анаэробный гликолиз и рез­кому снижению количества АТФ. Дефицит энергии усиливается в связи с нарастающим ацидозом ткани; развивается поврежде­ние митохондрий, нарушается окисление жирных кислот, и липи­ды накапливаются в кардиомиоцитах чаще в виде мелких капель (различают также и пылевидное ожирение миокарда).

Жировая дистрофия миокарда чаще имеет очаговый харак­тер — содержащие жир кардиомиоциты расположены преиму­щественно по ходу венозного колена капилляров и мелких вен, где гипоксический фактор наиболее резко выражен.

Рис. 2. Транспорт жирных кислот через митохондриальную мембрану (схема).

Очаговостью поражения объясняется своеобразный внеш­ний вид сердца: со стороны эндокарда, особенно в области сосоч-ковых мышц, видна желтовато-белая исчерченность ("тигровое сердце"); миокард дряблый, бледно-желтый, камеры сердца рас­тянуты, размеры его несколько увеличены.

Интоксикации. Наиболее изучена жировая дистрофия миокарда при дифтерийной и алкогольной интоксикации.

При дифтерийной интоксикации накопление липидов в кар-диомиоцитах обусловлено снижением интенсивности их окисле­ния вследствие как недостатка карнитина, так и повреждения ми­тохондрий (рис. 2). При алкогольной интоксикации также имеют место снижение интенсивности окисления жирных кислот в кар-диомиоцитах и деструкция их митохондрий, что ведет к резкому уменьшению активности ферментов.

Морфологические изменения сердца при интоксикации по­добны таковым при гипоксии, но при дифтерии по сравнению с алкоголизмом они выражены сильнее.

Почки. Следует помнить, что нейтральные жиры обнаружи­ваются в эпителии узкого сегмента и собирательных трубочек и в физиологических условиях. О жировой дистрофии почек гово­рят в тех случаях, когда липиды (нейтральные жиры, холестерин, фосфолипиды) появляются в эпителии канальцев главных отде­лов нефрона — проксимальных и дистальных.

Наиболее часто жировая дистрофия почек встречается при нефротическом синдроме и хронической почечной недостаточ­ности, реже — при инфекциях и интоксикациях.

Нефротический синдром. Как уже упоминалось ранее, нефротический синдром характеризуется не только мас­сивной протеинурией, обсловливающей развитие отеков и гипо-, диспротеинемии, но и гиперлипидемией, повышением в крови уровня триглицеридов, холестерина и фосфолипидов. Гиперли-

пидемию в этих случаях объясняют увеличением синтеза холе­стерина и мобилизацией жира из жировых депо, снижением ак­тивности липопротеидлипазы и холестеринлецитинацетилтранс-феразы в сыворотке крови, усилением синтеза липидов в почках вследствие угнетения почечной липолитической активности.

Понятно, что гиперлипидемия обусловливает липидурию, главным образом за счет липопротеидов. В условиях характер­ной для нефротического синдрома повышенной проницаемости гломерулярного фильтра липиды подвергаются повышенной ре­зорбции эпителием канальцев, загружая не только цитоплазму нефроцитов, но и строму почки.

Жировая дистрофия нефроцитов при нефротическом синдро­ме присоединяется к гиалиново-капельной и гидропической, о которых уже шла речь ранее.

Хроническая почечная недостаточность. При этом синдроме уровень триглицеридов и холестерина в крови также повышен. Это связывают со снижением активности липо­протеидлипазы и уменьшением утилизации глюкозы, что приво­дит к усилению липолиза. Снижение утилизации глюкозы обусло­влено дефицитом белка в пищевом рационе больных с хрониче­ской почечной недостаточностью (уремией). Дефицит белка пода­вляет синтез ферментов, необходимых для процессов окисления.

Морфологические изменения почек при жи-ровойих дистрофии достаточно характерны. При микроскопиче­ском исследовании липиды видны в цитоплазме эпителия каналь­цев и строме почки в виде капель (нейтральный жир) или двояко-преломляющих кристаллов (холестерин). Почки при нефротиче­ском синдроме увеличены, дряблые, с желтым крапом на поверх­ности (при амилоидозе почек, сопровождающемся нефротиче-ским синдромом, они плотные, с сальным блеском на разрезе). При хронической почечной недостаточности почки уменьшены, чаще с зернистой поверхностью, серо-желтые, с истонченным корковым веществом.