Абсорбция, зависимая от растворителя

Предполагается, что в этом типе механизма абсорбция препарата зависит от физико-химических особенностей растворителя. Поэтому проникновение растворителя будет способствовать транспорту рас- творённых в нём молекул препарата сквозь мембрану.

Ион-парная абсорбция

Согласно теории зависимости степени абсорбции от константы диссоциации, ионизированные формы препаратов не могут непосредственно диффундировать через биологический барьер, однако много

ионизированных препаратов, типа четвертичных аммониевых соединений и серных кислот, абсорбируются после перорального приёма. Механизм абсорбции ионизированных молекул не совсем ясен. Одно из объяснений - гипотеза абсорбции ионной пары. Согласно этой гипотезе, противоположно заряженные молекулы могут взаимодействовать и формировать нейтральный комплекс. Затем нейтральный комплекс пересекает биологический барьер путём пассивной диффузии. Поскольку формирование нейтрального комплекса представляет собой простое химическое равновесие, то избыток одного иона может увеличить формирование комплекса. Таким образом, формирование и поглощение комплекса зависит от концентрации одного или обоих ионов, и эта зависимость вносит свой вклад в беспорядочное поглощение препарата. Это означает, что формирование комплекса может ограничивать абсорбционный процесс. Разрушение комплекса также базируется на химическом равновесии. При попадании нейтрального комплекса внутрь мембраны установится новое равновесие, и все три химические разновидности молекулярных частиц - положительные, отрицательные и нейтральные - будут присутствовать в мембране одновременно. Как только заряженные молекулы покидают барьер, так больше нейтральных комплексов распадается на заряженные молекулы. Эта гипотеза полностью подтверждена экспериментальными данными in vivo.

Абсорбция при других существующих путях введения препаратов

Сублингвальная и буккальная абсорбция

Абсорбция происходит в присутствии слюны с рН, приблизительно равной 6,0 или 7,0. Всасывание препаратов осуществляется через обильно васкуляризированную слизистую оболочку в системный кровоток только посредством пассивной диффузии или пиноцитоза и ограничено молекулярной массой препарата. Этот путь введения наиболее подходит для препаратов, которые нестабильны при низкой рН желудка, разрушаются пищеварительными ферментами или подвергаются метаболизму в печени. Однако поток собственной слюны со скоростью 0,5 мл/мин может смывать препарат с участка абсорбции в желудок. Поэтому лекарственная форма может также играть важную роль в сублингвальном/буккальном всасывании и его биодоступности. Кроме того, известно, что с возрастом абсорбция в пищеварительном тракте постепенно уменьшается, а сублингвальное/буккальное всасывание сохраняет свое постоянство.

Известную способность нитроглицерина и изосорбида динитрата всасываться через слизистую оболочку полости рта используют в новых буккальных лекарственных формах этих препаратов, способных достаточно длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препаратов в крови.

Ингаляционный путь

Абсорбция ингалируемых субстанций, выпускаемых в виде аэрозолей или газов, осуществляется от мембраны или слизистой оболочки носа, глотки, трахеи, бронхов, бронхиол, альвеолярных мешочков и альвеол. Этот путь введения используют для достижения местного, а также системного эффекта. Всасывание жирорастворимых и летучих газов, типа эфира и хлороформа, осуществляется очень быстро, а системный анестезирующий эффект проявляется практически мгновенно. Водорастворимые газы не проникают дальше носоглоточной области. Абсорбция препаратов в форме аэрозолей, представляющих рассеянные твёрдые частицы или капельки, зависит от депозиции этих частиц или капелек. Размер частиц и скорость воздушного потока ограничивает их перемещение через лёгочную систему. Крупные частицы (5-30 мкм) остаются в носоглоточной области. Мелкие частицы (1-5 мкм) оседают в трахее, бронхах и бронхиолах в виде осадка. Самые мелкие частицы (1 мкм) проникают глубоко в лёгочное дерево, достигают альвеолярных мешочков и растворяются в имеющейся там жидкости. Поэтому всасывание мелких частиц, которые как бы пойманы в жидкостную ловушку, происходит главным образом через пассивную диффузию. Частицы также могут проникать непосредственно через эпителиальную мембрану и абсорбироваться посредством пиноцитоза. Ингаляционный путь введения широко используют в анестезиологии для проведения ингаляционного наркоза (введение анестетиков) и в пульмонологии, где в последние годы с успехом применяют β₂-адреномиметики, ингаляционные глюкокортикоиды и М-холиноблокаторы.

Препараты, введённые ингаляционным путём, оказывают системный эффект, избегая этапов прохождения низкого рН желудка и первичного прохождения через печень. Однако абсорбция и биодоступность препаратов, введённых путём ингаляции, может быть непосто-

янной из-за случайного удаления частиц при выдохе или кашле. Стоит отметить, что максимальная воздушная вместимость лёгких равна приблизительно 5700 см^З, а общий воздушный поток, проходящий через лёгкие при вдохе и выдохе, при активном нормальном дыхании равен приблизительно 4500 см^З; поэтому в лёгких сохраняется только 1200 см^З воздуха. Число дыханий в минуту - около 12-20. В покое этот объём воздуха снижается до 500 см^З. Скорость потока воздуха очень высока в носоглоточной области и уменьшается по мере достижения альвеол. Следовательно, если частицы не успели абсорбироваться, то при выдохе они удаляются с участка абсорбции. Для мелких частиц всегда существует большая вероятность быть удалёнными при выдохе. Само собой разумеется, что при кашле или чихании может быть удалено с участка абсорбции существенное число частиц, особенно если это происходит сразу же после ингаляции препарата.

Подкожное всасывание

Подкожное введение обычно используют для инъекции маленьких объёмов вакцин или препаратов, типа инсулина и местных анестетиков. Этот способ также используют для имплантирования препаратов с лекарственной формой по типу медленного высвобождения, в виде полимерных палочек и шариков. После введения препараты распространяются путём пассивной диффузии, чтобы достигнуть первичной мембраны капиллярной стенки. Если состав ЛС является липофильным, то он может распространиться непосредственно через капиллярную мембрану путём трансцеллюлярной пассивной диффузии. Водорастворимые препараты диффундируют через проложенные поры и везикулярные каналы мембраны путём параклеточной пассивной диффузии. Таким образом, подкожное введение способствует быстрому всасыванию водорастворимых веществ, масляные же растворы всасываются медленно, и их всасывание обычно сопровождается выраженными болевыми ощущениями. Достижение системного эффекта при подкожном введении зависит от лекарственной формы препарата и скорости кровотока в данной области. Поэтому факторы, вызывающие сужение капилляров (охлаждение, приём вазоконстрикторов), значительно уменьшают абсорбцию препаратов с этого участка.

Внутримышечное всасывание

Абсорбция при внутримышечном введении препаратов похожа на абсорбцию при подкожном введении. Липофильные составы всасы-

ваются очень быстро путём трансцеллюлярной пассивной диффузии, тогда как жиронерастворимые молекулы абсорбируются путём параклеточной пассивной диффузии через проложенные поры и везикулярные каналы. Уровень абсорбции зависит от следующих факторов:

• Препараты всасываются быстрее из дельтовидной мышцы, чем из ягодичной.

• Абсорбция препаратов из ягодичной мышцы у людей с более низким соотношением жировой ткани к мышечной быстрее, чем у людей с более высоким соотношением.

• Местное проникновение жирорастворимых веществ выше у людей с более высоким соотношением жировой ткани к мышечной, чем у людей с более низким соотношением.

• Абсорбция препаратов при внутримышечном введении зависит от кровотока. Кровоток в мышцах в покое равен приблизительно 3-4 мл/мин в 100 г мышечной массы. Он увеличивается до максимума, который составляет 80-90 мл/мин в 100 г мышечной массы. Поэтому абсорбция препаратов из мышц у активных людей происходит быстрее, чем у людей, ведущих малоподвижный образ жизни.

• Препараты, введённые в мышцу или подкожную область, в отличие от попавших в пищеварительный тракт, не ограничены в сроках нахождения в данных областях, поэтому возможно использование форм медленного высвобождения.

• Если препараты введены в форме раствора, эмульсии или суспензии, то максимальный объём не должен превышать 10 мл.

Внутримышечное введение может использоваться для препаратов, которые разрушаются в пищеварительном тракте или же плохо всасываются, однако неполное всасывание может также проявиться и в мышцах из-за выпадения в осадок или разложения препаратов. Кроме того, некоторые состояния (гипотония и болезни органов кровообращения) могут также уменьшать уровень и степень абсорбции.

Внутрибрюшинная абсорбция

Брюшина с её большой площадью поверхности и богатым кровоснабжением представляет собой участок абсорбции или ресорбции препаратов для внутрибрюшинного введения. Препарат, поступивший в кровь брюшинной капиллярной сети, достигает портального кровообращения и доставляется в печень, а затем и в ткани организма. Поэтому препарат может подвергаться элиминации при первичном прохождении через печень. В практической медицине внутрибрю-

шинный обмен препаратами используют при проведении перитонеального диализа. Препараты, добавленные к диализату (растворы для диализа), попадают в системное обращение посредством пассивной диффузии или могут быть удалены из системного обращения вместе с диализатом, который не содержит никакого препарата.

Внутрикожная абсорбция

Участок инъекции при внутрикожном введении ЛС расположен ниже рогового слоя (stratum corneum). Этот путь введения не используют для достижения системного эффекта. Внутрикожную инъекцию часто применяют для аллергического тестирования ЛС или для введения нескольких вакцин, которые предназначены для определения местной реакции, например, с диагностической целью.

Интраназальная абсорбция

Назальный путь введения ЛС можно рассматривать как удобный способ введения для достижения системного эффекта. Носовой проход покрыт высокоспециализированным и уникальным эпителием, в состав которого входят: обонятельный эпителий, щёточные клетки, бокаловидные клетки, ресничатые и базальные клетки. Важная особенность этого участка абсорбции - способность эпителия метаболизировать ксенобиотики. Число изоформ цитохрома Р-450, типа СУР1А1, СУР2В1 и СYР4В1 выявлено в полости носа в нескольких различных разновидностях. Поэтому носовой метаболизм может уменьшать биодоступность препаратов. Область всасывания начинается в носовых ходах и заканчивается в глотке. Абсорбция препаратов из этого участка осуществляется также посредством пассивной диффузии. Жирорастворимые газы абсорбируются или метаболизируются эпителием. Нерастворимые частицы обычно удаляются или проглатываются после их депозиции. Водорастворимые газы или частицы, растворённые в слизи, проходят через эпителий и проникают в капилляры. Другие факторы, которые могут влиять на абсорбцию препаратов с этого участка, - это кровоснабжение данной области, вязкость слизи и скорость её выработки, рН, доза ЛС, экологические факторы (влажность и температура).

Ректальная абсорбция

Прямая кишка длиной 15-20 см и площадью поверхности 200- 400 см² расположена в терминальной части толстой кишки. Этот

участок абсорбции имеет рН между 7,4 и 8,0 с ограниченной буферной ёмкостью и температурой 37 °С. Это - высоковаскуляризированная область. Верхняя ректальная артерия - главная артерия, а венозная сеть ректальной области включает верхнюю ректальную вену, среднюю ректальную вену и нижнюю венозную ректальную систему. Верхняя ректальная вена связана с гепатопортальной венозной системой; средняя и нижняя вены впадают в нижнюю кавальную вену. Поэтому препараты, абсорбируемые в верхней части прямой кишки, попадают в верхнюю ректальную вену и подвергаются метаболизму при первичном прохождении через печень перед распределением в тканях. Препараты, которые всасываются в среднюю и нижнюю ректальные вены, избегают печени и распределяются по телу, путем абсорбции попадая в системное кровообращение. Механизмы абсорбции на этом участке соответствуют трансцеллюлярной и параклеточной пассивной диффузии. Доказано, что в прямой кишке отсутствуют активные виды абсорбции и курьер-опосредованный транспорт. Немногие преимущества использования этого пути введения препаратов заключаются в следующем.

• Это устойчивая среда для всасывания препаратов; рН, вязкость и температура постоянны, ректальная подвижность очень низкая, и время нахождения препаратов в прямой кишке зависит от акта дефекации. Данные условия подходят для препаратов с лекарственной формой по типу медленного высвобождения.

• Лимфатическая циркуляция в ректальной области существенна, и поэтому препараты, действие которых направлено на лимфу, можно вводить ректально.

• В прямой кишке нет ферментов, и поэтому нет метаболизма на этом участке, однако метаболическая деятельность кишечной флоры продолжает оставаться существенной проблемой.

• Альтернативный путь введения препаратов, для которых характерна низкая биодоступность после перорального приёма.

• Это удобный путь введения препаратов для пациентов, которые не могут принять твёрдые формы дозировки через рот, например, младенцы, пациенты в бессознательном состоянии, пожилые люди.

Ректальный путь введения препаратов имеет несколько недостатков:

• Элиминация при первичном прохождении через печень препарата, абсорбированного в верхней части прямой кишки.

• Непригодность введения раздражающих препаратов.

• Непостоянная биодоступность.