Глава 2 характеристика барбитуратов

Барбитураты (лат. barbiturate) – производные барбитуровой кислоты. Замещение атомов водорода различными радикалами в положении C5 влияет на гипнотическую мощность и противосудорожное действие. Например, длинная разветвленная цепь обеспечивает большую мощность, чем короткая неразветвленная. Фениловая группа обеспечивает противосудорожный эффект фенобарбитала, в то время как метиловая в метогекситале не оказывает такого влияния. Замещение атома кислорода в положении C2 атомом серы превращает оксибарбитураты в тиобарбитураты, что улучшает их растворимость в жирах. В результате фармакологический эффект тиопентала и тиамилала более мощный, быстрый и кратковременный по сравнению с эффектом пентобарбитала и секобарбитала. Кратковременность действия метогекситала обеспечивается метиловой группой в положении N1. Натриевые соли барбитуратов водорастворимы, но имеют выраженную щелочную реакцию (у 2,5 % раствора тиопентала рН > 10) и относительно нестабильны (срок хранения 2,5 % раствора тиопентала составляет 2 недели) [10].

Барбитураты угнетают ретикулярную активирующую систему – разветвленную полисинаптическую сеть нейронов и регуляторных центров ствола мозга. Ретикулярная активирующая система оказывает влияние на многие жизненно важные функции, в том числе и на сознание. В клинических концентрациях барбитураты в большей степени влияют на функцию синапсов, а не на аксо-нальное проведение. Барбитураты подавляют эффекты возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина) и стимулируют эффекты ингибирующих нейротрансмиттеров (например, гамма-аминомасляной кислоты). Специфические механизмы включают влияние на выделение нейротрансмиттера (пресинаптическое) и стереоселективное взаимодействие с рецепторами (постсинаптическое) [7].

Барбитураты могут употребляться по-разному: внутривенно, внутримышечно, перорально, ректально. Соответствующие лекарственные формы препаратов могут встречаться в виде капсул, таблеток, жидкостей, свечей. Наиболее опасный способ применения инъекционный [1].

После приема снотворного средства три основных процесса вовлечены в изменения его уровня в плазме крови. Это всасывание из тонкого кишечника, распределение в тканях и выделение. Указанные процессы протекают одновременно, но каждый из них оказывает определенное влияние на продолжительность действия лекарства.

Всасывание — процесс поступления лекарственного средства из места введения в кровь происходит у снотворных средств в основном в тонком кишечнике. Этот процесс зависит от многих факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника, сопутствующих лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления (например, капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки).

Барбитураты хорошо всасываются в желудке и тонком кишечнике. При употреблении в терапевтических дозах их сывороточная концентрация обычно достигает максимума через 1-4 часа [9].

Считается, что для взрослого летальная доза барбитуратов длительного действия – таких как барбитал и фенобарбитал, около 4,0-5,0 г. Для коротко действующих этаминалнатрия, барбамила - от 2,3 до 3,0 г. Однако, это во многом зависит от индивидуальной чувствительности к барбитуратам, в отдельных случаях смерть может наступить после приема 1,0-2,0 г барбитала. Наиболее опасно применять барбитураты для лечения детей: 12 таблетки обычной снотворной дозы для взрослого могут вызвать у ребенка тяжелое или даже смертельное отравление.

После приема барбитураты начинают действовать через 15-40 минут. Продолжительность действия зависит от типа вещества, и длится в общей сложности от 6-ти до 12-ти часов. Эффект от барбитуратов во многом схож с действием алкоголя: небольшие дозы успокаивают и способствуют расслаблению мышц; большие дозы могут вызвать нетвердую походку, невнятную речь, замедление рефлексов. Значительные дозы могут привести к коме или летальному исходу. Механизм действия препаратов данного класса основан на подавлении центральной нервной системы. В отличие от опиатов, барбитураты не вызывают ярко выраженной эйфории. Зато они вызывают очень глубокий псевдоздоровый сон, который напоминает крепкий сон младенца. Собственно, этот эффект и заставляет пациентов снова и снова принимать такие препараты. Считается, что барбитураты вызывают «черное и пустое забвение», и к их применению наиболее склонны люди с низкой самооценкой и суицидальными наклонностями.

Метаболизм барбитала замедляют ингибиторы МАО, а амфетамин замедляет абсорбцию. Барбитал способен усиливать эффекты ГАМК, является индуктором микросомальных ферментов печени: снижает концентрацию в крови, эффективность, выраженность побочных эффектов антибиотиков, сульфаниламидных лекарственных средств, ПАСК, гризеофульвина, ГКС и МКС, диуретиков, сердечных гликозидов, парацетамола, циклоспорина, дакарбазина, левотироксина, хинидина; лекарственных средств для общей анестезии, подвергающихся печеночному метаболизму; непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, трициклических антидепрессантов, аскорбиновой кислоты, эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, циклофосфамида, дизопирамида, вальпроевой кислоты, доксициклина, фенопрофена, гуанетидина, мексилетина, фенилбутазона, витамина D, кофеина, теофиллина, аминофиллина, окстрифиллина. Метамизол и бромиды усиливают седативное, снотворное и анальгезирующее действие. При одновременном применении барбитала с антидепрессантами, анксиолитическим лекарственными средствами (транквилизаторами), этанолом повышается активность и токсичность всех лекарственных средств; при сочетании с аналептиками и психостимуляторами – ослабление эффектов. Атропин, экстракт красавки, декстроза, тиамин и никотиновая кислота уменьшают снотворное действие. Галоперидол может непредсказуемо изменять силу и выраженность эпилептических припадков; др. антипсихотические лекарственные средства снижают силу припадков [10].

Снотворные средства в организме распределяются в хорошо васкуляризированных тканях, таких как сердце, легкие и печень, а также в периферических отделах с меньшим кровоснабжением (например, мышечная система). Мозг является хорошо васкуляризированным органом и практически все снотворные препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Липофильность снотворных средств влияет на скорость наступления гипнотического действия, а также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Липофильные соединения легче распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объясняет достаточно быстрое снижение их центральных эффектов.

Большинство снотворных средств подвергается в организме биотрансформации, в которой принимают участие многие ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются обратному захвату в почечных канальцах) [2].

Биотрансформация барбитуратов обеспечивается окислением в печени до неактивных водорастворимых метаболитов. Вследствие высокой печеночной экстракции печеночный клиренс метогекситала в 3-4 раза превышает таковой для тиопентала и тиамилала. Хотя перераспределение обеспечивает пробуждение через одинаковый промежуток после однократного введения любого из этих трех жирорастворимых барбитуратов, полное восстановление психомоторных функций быстрее происходит при использовании метогекситала, метаболизм которого протекает интенсивнее.

Значительная степень связывания с белками затрудняет проникновение барбитуратов через гломерулярный фильтр, тогда как высокая жирорастворимость увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах. За исключением препаратов, меньше связанных с белками и слабее растворимых в жирах (например, фенобарбитал), почки выделяют только водорастворимые конечные продукты печеночного метаболизма. Метогекситал выводится с фекалиями.

В период лактации препараты выделяются молочными железами, попадают в организм ребенка, оказывая на него неблагоприятное воздействие.

Одним из распространенных фармакокинетических параметров является период полувыведения (Т_1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50 %.

Аккумуляция препарата и последующая способность вызывать пролонгированную эффективность и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода его полувыведения. На скорость выведения снотворного средства влияет наличие у препарата активных метаболитов и уровень их элиминации. В зависимости от показателя полувыведения снотворные средства подразделяются на короткодействующие – со средним уровнем полувыведения менее 6 ч; среднедействующие – со средним уровнем полувыведения от 6 до 12 ч и длительно действующие – со средним уровнем полувыведения более 12 ч [6].

У препаратов с длительным периодом полувыведения признаки синдрома отмены протекают менее остро: концентрация в крови уменьшается достаточно медленно, что и позволяет организму адаптироваться к сниженному количеству лекарственного средства.

Если период полувыведения снотворного средства и его активных метаболитов короткий, то наблюдается минимальная кумуляция препарата, а следовательно, отсутствует эффект последействия. Таким образом, у такого препарата существует наименьшая возможность вызывать дневную сонливость и уменьшение работоспособности, однако повышается возможность развития ранней утренней инсомнии, дневной тревоги в период применения препарата, а также ребаунд инсомнии и ребаунд тревоги после отмены препарата.

Действие однократной дозы снотворного средства с длительным периодом полувыведения часто прекращается вследствие перераспределения его в те ткани, в которых оно неактивно, например в жировую, и не зависит от метаболизма и элиминации. В связи с этим, несмотря на длительный период полувыведения, эффект последействия отсутствует. При регулярном приеме этого препарата перед сном он кумулирует до тех пор, пока не будет достигнуто состояние стабильного равновесия концентрации в крови. При этом эффект последействия становится достаточно выраженным. Таким образом, период полувыведения служит важным (но не единственным) показателем, определяющим продолжительность действия препарата [12].

Исходя из изложенного выше, снотворные средства с коротким периодом полувыведения чаще всего используются для терапии собственно расстройств сна, тогда как препараты и их активные метаболиты с длительным периодом полувыведения применяются при необходимости добиться не только нормализации сна, но и транквилизирующего и седативного эффектов, например, при тревожных состояниях.