Стероидные гормоны благодаря своей липофильности не накапливаются
в эндокринных клетках, а легко проходят через мембрану и поступают в
кровь и лимфу. В связи с этим регуляция содержания этих гормонов в
крови осуществляется путем изменения скорости их синтеза.
Тиреоидные гормоны также липофильны и также легко проходят через
мембрану, однако они ковалентно связаны в эндокринной железе с тире-
оглобулином, поэтому могут выводиться из клетки только после наруше
ния этой связи. Чем больше йодированных тирозилов в составе тиреогло-
булина и чем выше скорость протеолиза йодированного белка, тем больше
тиреоидных гормонов в крови. Регуляция содержания тиреоидных гормо
нов осуществляется двумя путями — ускорением как процессов йодирова
ния, так и разрушения тиреоглобулина.
Гормоны, имеющие белковую и пептидную природу, а также катехолами
ны, гистамин, серотонин и др. — это гидрофильные вещества, которые не
могут диффундировать через клеточную мембрану. Для выведения этих
молекул созданы специальные механизмы, чаще всего пространственно и
функционально разобщенные с процессами биосинтеза.
Многие белково-пептидные гормоны образуются из предшественников
большой молекулярной массы, и выведение этих гормонов становится
возможным только после того, как произойдет отщепление «лишнего»
фрагмента. Так, выведению инсулина из клетки предшествует превраще
ние в В-клетках поджелудочной железы препроинсулина в проинсулин, а
затем в инсулин. Биосинтез инсулина и других белково-пептидных гормо
нов, а также их транспорт к периферии секреторной клетки занимает
обычно 1—3 ч. Очевидно, что воздействие на биосинтез приведет к изме
нению уровня белкового гормона в крови лишь через несколько часов.
Влияние же на выведение этих гормонов, синтезированных «впрок» и за
пасенных в специальных везикулах, позволяет повышать их концентрацию
в несколько раз за секунды или минуты.
Для секреции белково-пептидных гормонов и катехоламинов необходи
мы ионы Са2 +. Принято считать, что для выведения гормонов важна не
собственно деполяризация мембраны, а происходящий при ней вход Са2+
в цитоплазму клетки.
Поступив в кровь, гормоны связываются с транспортными белками,
что защищает их от разрушения и экскреции. В связанной форме гормон с
током крови переносится от места секреции к клеткам-мишеням. В этих
клетках есть рецепторы, которые имеют большее сродство к гормону, чем
белки крови.
Обычно лишь 5—10 % молекул гормона находится в крови в свободном
состоянии, и только свободные молекулы могут взаимодействовать с ре
цептором. Однако, как только они свяжутся с рецептором, равновесие в
реакции взаимодействия гормона с транспортными белками сдвигается в
сторону распада комплекса и концентрация свободных молекул гормона
останется практически неизменной. При избытке гормонсвязывающих
белков в крови концентрация свободных молекул гормона может снизить
ся до критической величины.
Связывание гормонов в крови зависит от их сродства к связывающим
белкам и концентрации этих белков. К их числу относятся транскортин,
связывающий кортикостероиды, тестостерон-эстрогенсвязывающий гло
булин, тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбу-
мин и др. Едва ли не все гормоны могут связываться с альбумином, кон
центрация которого в крови в 1000 раз больше, чем концентрация других
гормонсвязывающих белков. Однако сродство к альбумину у гормонов в
десятки тысяч раз меньше, поэтому с альбуминами обычно связано 5—
10 % гормонов, а со специфическими белками 85—90 %. Альдостерон,
по-видимому, не имеет специфических «транспортных» белков, поэтому
находится преимущественно в связи с альбумином.
4.3.3. Молекулярные механизмы действия
гормонов
Гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы вто
ричных посредников, стимулируют химическую модификацию белков.
Наиболее хорошо изучено фосфорилирование. Регуляция, происходящая
за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посред
ника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развивается и га
сится за минуты или десятки минут.
цАМФ-зависимая
протеинкиназа
Са2*-кальмодулин-
зависимая
протеинкинаэа
Рис. 4.3. Механизм мембранной рецепции проведения гормонального сигнала в
клетке при участии вторичных посредников.
Стероидные и тиреоидные гормоны имеют цитозольные или ядерные
рецепторы, что позволяет им взаимодействовать с хроматином и влиять на
экспрессию генов. Эта регуляция, развивающаяся путем индукции или ре
прессии синтеза мРНК и белков, реализуется спустя 3—6 ч после появле
ния гормона в крови, а гасится спустя 6—12 ч.
Промежуточное положение в этой иерархии занимают факторы роста.
Их взаимодействие с рецептором приводит сначала к фосфорилированию
определенных белков, а затем к делению клеток.
Адренергические рецепторы вне зависимости от локализации (в си
напсе или вне его) относятся к семейству рецепторов, 7 раз пронизываю
щих плазматическую мембрану и сопряженных с G-белками. Известны
алфа-1А-, альфа-1В- и адьфа-1С-адренорецепторы, а-2А-, а-2В- и а-2С-адренорецеп-
торы, а также бета-1-, бета-2- и бета-3-адренорецепторы. Все а-1-рецепторы сти
мулируют фосфолипазу С, гидролизующую фосфоинозитиды. Все а-2-ре-
цепторы ингибируют аденилатциклазу, а все бета-рецепторы ее активируют.
Кроме того, а-2А-рецепторы могут активировать К+-каналы, а-2А- и
а-2В-рецепторы ингибируют Са2+-каналы, а (бета-1 -рецепторы активируют
Са2+-каналы (рис. 4.3).
В каждой клетке функционирует обычно несколько типов рецепторов к
одному и тому же гормону (например, как а-, так и р-адренорецепторы).
Кроме того, клетка чувствительна обычно к нескольким эндокринным
регуляторам — нейромедиаторам, гормонам, простагландинам, факторам
роста и др. Каждый из этих регуляторов имеет характерную только для
Аденилатциклаза
АТФ цАМФ
Белок
Эндоплазматическая
Са2+
КМ
Белок
Физиологический
ответ
Gs Gi
Ф
Физиологический
ответ
Белок Ф
Белок
КиназаС
Белок
Белок Ф
Рис. 4.4. Механизм
цитоплазматического
(ядерного) действия
стероидных гормонов.
Ra и Rb — две субъеди
ницы рецепторов; Н —
гормон.
него продолжительность и амплитуду регуляторного сигнала, для каждого
характерно определенное соотношение активностей систем генерации вто
ричных посредников в клетке или изменения мембранного потенциала.
На уровне исполнительных систем клетки может происходить как усиле
ние, так и взаимное гашение разных регуляторных сигналов.
На определенных стадиях онтогенеза или при достижении критическо
го для организма отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза
(гипотермия, гипогликемия, гипоксемия, потеря крови и др.) включается
медленная, но наиболее мощная система эндокринной регуляции, дейст
вующая через стероидные (андрогены, эстрогены, прогестины, глюкокор-
тикоиды и минералокортикоиды) и тиреоидные (тироксин и трийодтиро-
нин) гормоны. Молекулы этих регуляторов, имея липофильную природу,
легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецеп
торами в цитоплазме или ядре (рис. 4.4.). Затем гормонрецепторный ком
плекс связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует синтез
матричной РНК на определенных генах. Трансляция мРНК приводит к
появлению в клетке новых белков, которые вызывают физиологический
эффект этих гормонов.
Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать неко
торые гены, что реализуется в биологический эффект путем уменьшения
количества определенных белков в клетке. Обычно эти гормоны изменяют
содержание того или иного белка не путем ускорения-замедления транс
крипции функционирующих генов, а за счет включения-выключения но
вых генов. Так, например, стимулирование глюкокортикоидами амино-
трансферазной активности печени происходит благодаря появлению в
клетках новых изоформ аминотрансфераз.
К числу белков, экспрессия которых в клетке контролируется гормона
ми, относятся не только ферменты, участвующие в метаболизме, но и
многие рецепторы, а также регуляторные белки и ферменты, участвующие
в обмене вторичных посредников. Благодаря этому стероидные и тиреоид
ные гормоны могут участвовать в формировании не только возрастных и
половых признаков, но и определять психоэмоциональный статус орга
низма, а также баланс катаболических и анаболических реакций в органах
и тканях, их чувствительность к нейромедиаторам и гормонам.
