принципы фармакологической коррекции воспаления

Фармакологические методы лечения воспаления включают этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Этиотропная фармакотерапия (воздействие на причины воспаления) используется в случае инфекционной природы воспаления. Главным методом в этом случае является использование антибактериальных, (антибиотиков, сульфаниламидных препаратов), противовирусных и противогрибковых препаратов.

Патогенетическая фармакологическая терапия направлена на устранения главного звена патогенеза и разрыв порочных кругов при воспалении. Разрабатываются, либо уже используются лекарственные средства, воздействующие на отдельные медиаторы воспаления. При аллергических заболеваниях, например, аллергическом рините, воспалительных заболеваниях почек, сетчатки, перспективным считается ингибирование калликреин-кининовой системы, подавление эффектов брадикинина и его взаимодействия с B-2рецепторами. Антагонисты брадикининовых рецепторов уже применяются для снижения проницаемости сосудистой стенки при воспалении.

Одним из направлений патогенетического лечения считается антицитокиновая терапия, подавляющая иммунологическую реактивность и создающая условия для выживания собственных клеток. Лечение ингибиторами фактора некроза опухолей, антагонистами рецепторов интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкинов-12 и -23 применяют при остром и хроническом воспалении, когда в клинической картине воспаления доминирует повреждение собственных тканей при избытке медиаторов. Подавление синтеза цитокинов, относящихся к семейству фактора некроза опухолей связано с блокированием специфических рецепторов к TNF-α. Препараты используются в терапии гиперергического воспаления (с аутоиммунным механизмом), например, ревматоидного артрита, и представляют собой моноклональные антитела, например, инфликсимаб (infliximab). Молекула фактора некроза опухолей в клетке представлена в виде про-цитокина (про-TNF), для активации которой необходим TNF-превращающий фермент (TACE или TNF-α converting enzyme). Сама молекула TNF и фермент TACE могут быть использованы в качестве мишеней для таргетной терапии.

При лечении различных воспалительных заболеваний кожи, в том числе с аутоиммунным механизмом (псориаз) также используются антицитокиновые препараты. В основе лежит подавляющее действие на синтез дендритными клетками и макрофагами интерлейкинов-12 и 23. Тем самым нивелируется созревание эффекторных Т-лимфоцитов (Th-1 и Th-17). Антицитокиновая терапия в этом случае направлена на высокоаффинное и высокоспецифичное связывание с субъединицами интерлейкинов-12 и -23. В итоге замедляется дифференцировка эффекторных Т-лимфоцитов. Препараты по химической структуре принадлежат к иммуноглобулинам (IgG1). Так, например, ustekinumab, уже показал свою эффективность при использовании в лечении больных с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона, в механизме которых существует значительная активация эффекторных лимфоцитов.

Растворимый рецептор для интерлейкина-6 также является мишенью для терапии ювенильного идиопатического артрита. Например, препарат tocilizumab или актемра в качестве моноклонального антитела имеет высокоаффинное связывание, значительно усиливая противовоспалительные механизмы тканей.

Лечение тяжелых септических состояний, васкулитов, системной красной волчанки, сопряжено с использованием препаратов, направленных против системы комплемента. Создание моноклональных антител, константные участки которых могут связываться с Fc-рецепторами, в результате чего не происходит активация комплемента. Моноклональные антитела также высоко аффинны к С5 фактору комплемента. Они ингибируют образование С5а и С5b и, тем самым, предотвращают образование мембран-аттакующего комплекса C5b-С9.

В будущем к противовоспалительным средствам можно будет также отнести антагонисты фактора активации тромбоцитов (ФАТ) (лексипафант и апафант), которые в настоящее время проходят клинические испытания в лечении тяжелых септических состояний и аллергических заболеваний (бронхиальной астмы).

Подавление синтеза лейкотриенов получило широкое применение в лечении бронхиальной астмы. А в настоящее время используются ингибиторы 5-липооксигеназы (например, зилеутон).

Симптоматическое лечение: наиболее используемыми в широкой практике стали нестероидные противовоспалительные вещества (аспирин), которые блокируют ферменты циклооксигеназы и липооксигеназы. Тем самым уменьшается образование простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. В результате возникают гастроэнтерологические осложнения.

Желудочно-кишечные кровотечения, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств могут представлять большую проблему для врача. Поэтому в настоящее время используются селективные ингибиторы циклоокисгеназы-2 (COX-2) (rofecoxib или celecoxib). Цель их применения состоит в контролируемом развитии воспаления без нарушения синтеза простагландинов слизистой желудочно-кишечного тракта и почек, а также без нарушения агрегации тромбоцитов.

Комбинация этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии позволяет справиться с общими и местными клиническими симптомами воспаления, разорвать порочные круги патогенеза и добиться излечения в случае острого воспаления и не допустить хронизации процесса.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица № 1 Медиаторы воспаления

Гуморальные	Клеточные
компоненты систем плазмы: - системы комплемента; - калликреин-кининовой; - свертывающей системы крови; - фибринолитичесской системы.	Преформированные - биогенные амины (гистамин, серотонин); - нейропептиды (вещество Р, пептид, связанный с геном кальцитонина, нейрокинин А); - лизосомальные факторы (протеазы и другие гидролазы, неферментные катионные белки).	Вновь образующиеся (новосинтезированные) - липидные · метаболиты арахидоновой кислоты - ПГ, Тх, ЛТ; · фактор, активации тромбоцитов; - активные формы кислорода - цитокины · провоспалительные: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО; · противовоспалительные: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-β.

 

 

Таблица№2 Медиаторы тучных клеток и базофилов и их биологические эффекты

Медиаторы	Биологические эффекты
Преформированные
Гистамин	Вазодилатация, повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, бронхоспазм, повышение секреции слизи, кожный зуд,
Протеолитические ферменты	Разрушение базальной мембраны кровеносных сосудов, генерация вазоактивных компонентов комплемента и ангиотензина
Гепарин	Антикоагулянтная активность
Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты
Простагландины (синтез с участием циклооксигеназы 1 и 2)	Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспаления и экссудации, функционирование в качестве иммуносупрессоров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемые вследствие первичной альтерации и цитолиза (в основном ПГЕ2)
Лейкотриены С4, Е4, D4, образованные по пути липооксигеназы	Бронхоспазм, раскрытие артериоловенулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давления крови в капиллярах. Увеличение проницаемости микрососудов для усиления экссудации. Хемотаксис.
Тромбоксан А2	Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)	Активация лейкоцитов, тромбоцитов, повышение сосудистой проницаемости, бронхоспазм, хемотаксис лейкоцитов

 

Таблица № 3 Биологические эффекты активированных компонентов комплемента

С2а	Кининоподобная активность. Увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает сокращение гладких мышц. Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина.
С2b	Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов.
С3b, iC3b, C4b	Иммунная адгезия и опсонизация, связывание иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени).
C3NeF	Отсутствие самоограничения активации факторов системы комплемента
С5а	Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности.
С5b6789	Мембраноаттакующий комплекс: повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих лизируются, бактерии обычно теряют важные внутриклеточные метаболиты.

 

 

Таблица № 4 Рецепторы гистамина и их эффекты

Тип	Локализация	Эффекты
Н1-рецепторы	Гладкие мышцы, эндотелий, ЦНС (постсинаптические)	Вазодилатация, повышение проницаемости сосудов, отек, боль   Бронхоконстрикция и кашель Стимуляция секреции гормонов гипофиза
H2 рецепторы	Париетальные клетки слизистой желудка	Стимуляция секреции желудочного сока.
H3 рецепторы	ЦНС и ПНС (пресинаптические)	Подавление высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина).
H4 рецепторы	Гемопоэтические клетки	Синтез гистамина дендритными клетками

 

 

Таблица № 5 Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов

Эйкозаноид	Основное место синтеза	Основное биологическое действие
PG E2	Большинство тканей, значимо – в почках	Расслабляет гладкую мускулатуру, вазодилатация, инициирует родовую активность, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-клеток.
PG F2α	Большинство тканей	Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращения матки.
PG D3	Клетки гладкой мускулатуры	Вазодилатация, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов.
PG I2	Сердце, клетки эндотелия сосудов	Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вазодилатация.
TX A2	Тромбоциты	Увеличивает агрегацию тромбоцитов, вазоконстриктор и бронхоконстриктор, в клетках уменьшает образование цАМФ.
TX A3	Тромбоциты	Обладает функциями, одинаковыми с ТХ А2, но значительно менее эффективен.
LT B4	Клетки белой крови, клетки эпителия	Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов.
LTC4, D4, E4, (МРС-А) Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии.	Макрофагии лейкоциты	Сокращение гладкой мускулатуры, бронхоспазм. Стимуляция секреции слизи воздухоносными путями. Вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов. Вазоконстрикция коронарных, церебральных и легочных артерий. Снижение сократимости миокарда Стимуляция секреции HCl в желудке.
LTE4	Макрофагии лейкоциты	Повышение чувствительности бронхов
LTB4		Хемотаксис и активация лейкоцитов. Усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию. Угнетение Т-лимфоцитов. Усиление активности киллеров.

 

 

Таблица № 6 Адгезионные молекулы

Селектин	Источник		Функции
L-селектин (LAM-1)	все лейкоциты		маргинация. хоуминг лимфоцитов
Р-селектин (GMP-140)	эндотелий, тромбоциты		маргинация лейкоцитов, адгезия тромбоцитов
Ε-селектин (ELAM-1)	эндотелий		маргинация нейтрофилов
Интегрин	Источник		Функции
VLA-2 (CD49b)	лимфоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты, гранулоциты		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов
VLA-3 (CD49c)	Эндотелий, лимфоциты, тироциты, почки, другие внутренние органы		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов
VLA-4 (CD49d)	Т- и В-лимфоциты, моноциты, тромбоциты		Рецептор внутриорганного хоуминга Т-клеток памяти, хоуминга лимфоцитов в пейеровы бляшки, усилитель маргинации, адгезии
VLA-5 (CD49e)	активированный эндотелий, некоторые лейкоциты, тромбоциты		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов, хоуминга Т-клеток
VLA-6 (CD49f)	активированные Т-лимфоциты, тромбоциты, внутренние органы		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов
LFA-l (CDlla)	лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты		Рецептор адгезии лейкоцитов
CR3 (MAC-1, MO-1, CD11b)	НК-клетки, моноциты, нейтрофилы		Рецептор продуктов протеолиза 3 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов
CR4 (p150 CD11c)	В-лимфоциты, НК, моноциты, макрофаги, гранулоциты		Рецептор продуктов протеолиза 4 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов