Механизмы биологического действия хелактирующих агентов

Существует два разных механизма действия хелатирующего агента в биологических системах:

1) удаление металлов из клетки или «маскировка» их в клетке;

2) накопление в клетке металлов в большем количестве, чем в обычных условиях.

Дальнейшее подразделение зависит от того, являются ли исследуемые металлы жизненно важными или токсичными для организма.

Первый механиз: уменьшение токсического действия металла в результате хелатообразования. Большинство хелатирующих агентов, биологическое действие которых осуществляется через «маскировку» или удаления из организма токсичных металлов, случайно попавших в организм, получили распространение в качестве антидотов. Антидоты − это хелатирующие вещества, уменьшающие токсическое действие чужеродного для организма соединения.Первый антидот — димеркапрол был синтезирован в 1940 г. и использовался при отравлениях боевым отравляющим веществом, содержащим мышьяк. Антидоты широко используется

- при профессиональных и бытовых отравлениях,

- хронических интоксикациях металлами, вызванных передозировками лекарственных препаратов,

- для ускорения выведения из организма радинуклидов.

Требования, предъявляемые к антидотам:они должны циркулировать в крови, не вызывая уменьшения концентрации жизненно важных тяжелых металлов; для того чтобы антидот смог проникать в клетку в небольших количествах и быстро выводиться из организма, его молекулы должны содержать полярные группы, например -ОН, -СООН, -SH, -NH₂. Эти группы должны присутствовать в избытке; желательно, чтобы хелатные комплексы антидота не могли проникать в клетки из кровотока; хелатные комплексы антидота должны легко выводились почками.

Негативное действие «маскировки».В редких случаях сам агент, связывающий металл, оказывается токсичным для организма. Повреждающее действие «маскировки» наиболее изучено на сильной кислоте. Синильная кислота связывает свободные валентности железа в цитохромоксидазе, не затрагивая связей с порфириновым ядром. В результате фермент лишается возможности соединяться со своим субстратом и дыхание прекращается. У многих видов это приводит к немедленной гибели организма.

Второй механизм (накопление)обусловлено такими явлениями, как:

1)перевод вещества из одной формы в другую, что облегчает поступление ксенобиотика в организм;

2) Кооперативный эффект — явление возрастания химической активности ксенобиотика вследствие

3) Эффект распределения Клеточные мембраны точно регулируют поглощение катионов тяжелых металлов. Однако комплексы, не имеющие заряда, жирорастворимы и поэтому способны легко проникать в клетку через клеточные мембраны. Такие комплексы могут накапливаться в разных органах и тканях.

29. Уменьшение токсического действия металла в результате хелатообразования, антидоты. Основные принципы создания новых хелатирующих агентов, перспективы их применения. Смотри вопрос 28.

Современные проблемы поиска хелатирующих средств связаны с одной стороны, с вопросами детоксикации и обезвреживания тканей, поврежденных химически токсичными или радиоактивными металлами, и с другой, необходимостью предупреждения хелатообразования, как например, в случае кариеса зубов, преждевременного старения из-за потерь кальция из костной ткани и т. д.При создании новых хелатирующих агентов 1)прежде всего, следует учитывать биологическую активность этих соединений;2)необходимо предполагать место их биологического действия: например, внутри, или снаружи клетки. 3) необходимо учитывать то, что очень небольшие изменения в химической структуре молекулы ксенобиотиков могут вызвать значительные сдвиги в величинах коэффициентов распределения;4) можно увеличить способность вещества проникать в клетки путем повышения коэффициента распределения и используя лиганды, сходные с природными субстратами, например аминокислоты, углеводороды.Современный поиск хелатирующих средств направлен на1) решение вопросов детоксикации и обезвреживания тканей, поврежденных химически токсичными или радиоактивными металлами;2) предупреждение хелатообразования, как, например, в случае кариеса зубов, преждевременного старения из-за потерь кальция из костной ткани и т.д.

30. Пестициды, органические растворители, пищевые добавки, лекарственные вещества, косметические средства как ксенобиотики. Пестициды - вещества, предназначенные для борьбы с животными- и растениями-вредителями с целью повышения урожайности и сохранения материальных ценностей, созданных человеком. Наиболее желательным свойством пестицидов, в этой связи, является избирательность их действия в отношении организмов-мишеней. Однако селективность действия подавляющего большинства пестицидов не является абсолютной, поэтому многие вещества представляют большую или меньшую опасность для человека. Основной риск, связанный с использованием пестицидов, обусловлен их накоплением в окружающей среде и биоте, перемещением по пищевым цепям, вплоть до человека. Достаточно часты случаи острого отравления пестицидами. Не изжиты хронические интоксикации у рабочих, занятых в производстве и использовании пестицидов. Поскольку организмы "вредителей" адаптируются к действию химических веществ, во всем мире постоянно синтезируются и внедряются в практику десятки и сотни новых соединений.

Самым известным хлорорганическим инсектицидом является ДДТ. ДДТ широко использовался для борьбы с вредителями, однако сейчас, в силу отрицательных токсикологических свойств, запрещен к производству и применению в большинстве развитых стран. Фосфорорганические инсектициды (ФОИ) представляют собой по большей части эфиры фосфорной и тиофосфорной кислот. В настоящее время это наиболее широко используемые пестициды. Они токсичнее хлорорганических инсектицидов, но менее стойки в окружающей среде и потому менее опасны с точки зрения экологии.

Гербициды - это вещества, предназначенные для борьбы с растениями, в частности, сорными травами. Динитрофенол, динитро-орто-крезол, пентахлорфенол используются, как контактные гербициды. Хлорфенолы применяют и как фунгициды для защиты древесины от поражения грибами. Другими известным гербицидами являются паракват, дикват, атразин и т.д. Чрезвычайно опасны для человека средства борьбы с грызунами - родентициды. Производные фторуксусной кислоты, варфарин, стрихнин, соли таллия, используемые для этой цели - высоко токсичные соединения.Органические растворители используют повсеместно: на производствах, в сельском хозяйстве, в быту. К числу растворителей относятся вещества, с близкими физико-химическими свойствами. Это жидкости, плохо растворяющиеся в воде и хорошо в жирах, не диссоциирующие в водных растворах с образованием ионов.Для всех органических растворителей характерна близость токсикологических свойств: они угнетают функции центральной нервной системы (наркотическое действие). Коммерческие растворители, как правило, представляют собой смесь соединений и включают азот- и серо-органические соединения, а также бензин и некоторые масла. Растворители используют для производства красителей, лаков, клеев и т.д. Поэтому отравления этими продуктами нередко обусловлены действием именно растворителей.Токсикоманическоепристратие к вдыханию клеев, также связано с привыканием к состоянию, формирующемуся вследствие действия органических растворителей на ЦНС Практически любое лекарственное средство обладает токсичностью и при неправильном его использовании и у людей с повышенной чувствительностью может вызвать неблагоприятные эффекты. В настоящее время ни один медикамент не разрешается к применению до исчерпывающего изучения его переносимости (токсичности), определения оптимальных доз и схем использования по программам, утвержденным специальными государственными структурами. Тем не менее число отравленных лекарствами неизменно растет. Причиной тому наиболее часто является неконтролируемое со стороны врача использование препаратов, суицидные попытки. Первое место, как причина самоотравления, занимают психофармакологические средства, такие как барбитураты (барбитал, фенобарбитал), бензодиазепины (диазепам), трицыклические антидепрессанты (имипрамин) и т.д.Еще одна токсикологическая проблема, связанная с использованием лекарств, это наличие у многих из них так называемых побочных, т.е. нежелательных, эффектов. Столь же тщательную проверку на токсичность, как и лекарственные препараты, проходят косметические средства и пищевые добавки (пищевые красители, антиоксиданты, предотвращающие прогоркание жиров, консерванты, ароматические вещества, вкусовые добавки и т.д.). Острые отравления этими веществами практически не отмечаются. Однако у особо чувствительных лиц возможны неблагоприятные эффекты, связанные с сенсибилизацией организма, особеннопри длительном воздействии