Лікування пізньої хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії при достатньому фінансуванні медичної галузі у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ у групах пацієнтів з низьким та проміжним ризиком є іматиніб (інгібітор тирозинкінази 1-го покоління)у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Випускається в капсулах по 50, 100 мг або в таблетках по 400 мг. Іматиніб є засобом таргетної терапії, що безпосередньо впливає на активність продукту онкогена.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III - IV ступеню можливе застосування еритропоетин у або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. При розвитку гепатотоксичності II ступеню - редукція дози або припинення терапії, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу, далі дазатинібу.

• Нілотиніб (тасигна): інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74 % випадків отримана повна гематологічна відповідь, в 40 % повна цитогенетична відповідь (відсутність Філадельфійської хромосоми в метафазних пластинках). Малотоксичний. Випускається в капсулах по 200 мг. Рекомендовано: 400 мг 2 рази на добу.

• Дазатиніб. Долає резистентність до іматінібу, пов’язану з мутаціями bcr-abl, активацією альтернативних сигнальних шляхів (активація кіназ родини SRC), гіперекспресією гена лікарської резистентності. В культурі дазатиніб в 325 разів активніший за іматиніб і в 16 разів активніший за нілатиніб. Високо ефективний при різних мутаціях bcr-abl. Випускається в таблетках 20, 50, 70 мг.

Ускладнення: має токсичну дію на ШКТ, міокард, легені, нирки, печінку, шкіру, сприяє затримці рідини, аж до розвитку гідроперикарду, гідротораксу, гідроперитонеуму, викликає панцитопенію, може сприяти подовженню інтервалу QT, гіпокальціємії та гіпофосфатемії 3-4 ступеню, зростанню ферментів печінки та білірубіну 3-4 ступеню.

У групі пацієнтів з низьким та проміжним ризиком рекомендовано призначення препаратів інтерферону.

При недостатньому фінансуванні медичної галузі у якості препаратів першої лінії слід застосовувати препарати інтерферону,гідроксикарбаміду, анагреліду.

• Інтерферон -α: 5 млн/м² щодня, при відсутності клініко-гематологічної ремісії через 4-6 місяців, припиняють лікування ІФН. При констатації ремісії, продовжують ІФН та через 10-12 місяців оцінюють цитогенетичну відповідь. При великій цитогенетичній відповіді (кількість клітин з Філадельфійською хромосомою до 35 %) продовжують ІФН в тій же дозі 2-3 рази на тиждень. При малій цитогенетичній відповіді (кількість клітин з Філадельфійською хромосомою 35 – 95 %) продовжуть лікування ІФН або переходять на лікування гідроксисечовиною, інгібіторами тирозинкінази, АСГК.

Механізм дії: активація апоптозу, насамперед, трансформованих клітин, пригнічення їх проліферації.

Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Ускладнення при застосуванні інтерферонів – грипоподібний синдром (нездужання, фебрильні реакції, болі в м’язах, суглобах, кістках), анорексія, втрата ваги тіла, депресія; кардіоміопатія, порушення функції щитовидної залози, підвищення активності АсАт, АлАт і γ-глутамілтрансферази; описані випадки гепатиту, панкреатиту, алопеція, панцитопенія, алергічні прояви.

Один з рекомбінантних інтерферонів – лаферон - випускається в ампулах з порошком по 1, 3, 5, 6, 9, 18 млн МО. Інші рекомбінанті інтерферони – реальдирон, реаферон, віферон.

• Гідроксикарбамід починають призначати в дозі 40 мг/кг, редукують дозу наполовину при зниженні кількості лейкоцитів до 20∙10⁹/л, після нормалізації кількості лейкоцитів дозу індивідуалізують.

Механізм дії: інгібування активності рибонуклеотидредуктаз (порушується синтез дезоксирибонуклеотидів з рибонуклеотидів; інгібування дії полімераз, необхідних для репарації ДНК після пошкодження). Тому гідроксисечовину доречно комбінувати з препаратами, що пошкоджують ДНК. Випускається в капсулах по 500 мг.

• Анагрелід застосовується при ХМЛ, що супроводжується високим тромбоцитозом (більше 800∙10⁹/л). Механізм дії: анагрелід інгібує гіпердозрівання мегакаріоцитів, при цьому це явище є дозозалежним. У зразках крові, отриманих від здорових добровольців, які застосовували анагрелід, спостерігались порушення постмітотичної фази розвитку мегакаріоцитів, зменшення їх розмірів і плоїдності. Випускається в капсулах по 0,5 мг. Призначають 2 капсули 2 рази на добу протягом 1 тижня. Далі дозу доводять до мінімально ефективної, яка буде достатньою для зниження/підтримання кількості тромбоцитів на рівні нижче 600×10⁹/л, а в ідеалі – на рівні від 150×10⁹/л до 400×10⁹/л.

• Цитозіну арабінозид комбінують з інтерфероном та призначають по 10-20 мг/м² на 10 діб кожного місяця. Тривалість лікування 10-12 місяців.

За наявності ознак прогресування хвороби призначають мієлосан, який діє головним чином на стовбурові кровотворні клітини, менш ак­тивно - на клітини-попередниці окремих ростків кровотворення і май­же не впливає на швидко проліферуючі клітини. Побічні ефекти: панцитопенія, що зберігається і після від­міни препарату, інтерстиціальний фіброз легень, пігментація шкіри, порушення менструального циклу, ендокардіального фіброзу, ката­ракта, в'яла міастенія.