Ингибиторы холинэстеразы Фосфорорганические соединения

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные препараты (фосфакол, армин и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, УХ). Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при применении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро создавать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени делали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.

В настоящее время исследования в области создания все новых биологически активных веществ на основе ФОС продолжаются. Сейчас это, как и в начале 30-х п. ХХ В., в основном поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.

Физико-химические свойства. Токсичность

ФОС - производные кислот пятивалентного фосфора. Биологическая активность ФОС, в том числе и токсичность, зависит от их строения.

Все ФОС обладают высокой реакционной способностью. Особое значение придают реакциям фосфорилирования гидролиза и окисления, поскольку эти реакции определяют стойкость токсикантов в окружающей среде, имеют отношение к метаболизму и механизму токсического действия ядов в организме, на них основаны некоторые принципы дегазации, обнаружения, антидотной профилактики и терапии интоксикаций. ФОС легко отдают электроны, активно вступают в реакции с электрофильными группами других соединений и за счет этого фосфорилируют многие вещества (аминокислоты, полифенолы, гидроксиламин, гидроксамовые кислоты и др.

Все ФОС при взаимодействии с водой подвергаются гидролизу с образованием нетоксичных продуктов. Скорость гидролиза ФОС, растворенных в воде, различна (например, зарин гидролизуется быстрее, чем зоман, а зоман - быстрее, чем V-газы.

Реакция гидролиза ФОС с разрывом ангидридной связи происходит и в организме, как спонтанно, так и при участии энзимов.

В результате реакции окисления, ФОС также разрушаются, однако в ряде случаев (при окислении фосфотионатов до фосфатов) некоторые вещества даже повышают свою активность.

Как видно из представленных данных, ФОВ образуют зоны стойкого химического заражения. Прибывающие из зоны заражения пораженные ФОВ представляют реальную опасность для окружающих.

Основные свойства зарина

Зарин	GB
Химическое название	Изопропил метилфосфонофторид
Агрегатное состояние	Бесцветная жидкость, пары бесцветны
Молекулярный вес	140,10
Плотность пара (по воздуху)	4,86
Плотность жидкости	1,089
Точка кипения	158^о С
Концентрация пара в воздухе (мг/м³)	11300 (при 20^оС)
Температура разрушения	Полное разрушение в течение 2,5ч при 150 ^оС
Растворимость в воде (%)
Скорость гидролиза	Зависит от рН. Период полураспада при рН 1,8- 7,5ч; в незабуференной среде – 30ч; быстрый гидролиз в щелочной среде
Продукт гидролиза	В кислой среде HF; в щелочной среде изопропиловый спирт и полимеры
Растворимость в липидах	Хорошая
Стабильность при хранении	Стабилен в стальных контейнерах при 65^оС. Чем чище вещество, тем стабильнее
Действие на металлы	Легкое коррозийное
Запах	Отсутствует
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	100 мгмин/м³- в состояние покоя 35 мгмин/м³- при физической нагрузке
Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно)	75 мгмин/м³- в покое 35 мгмин/м³- при физической нагрузке
Скорость детоксикации	Быстро детоксицируется
Кожные эффекты (жидкость) среднесмертельная доза	1,7 г/человека. Жидкость не повреждающая кожу, но легко пенетрирующая во внутренние среды. Необходима немедленная деконтаминация кожных покровов. Пары также проникают через неповрежденную кожу.
Среднесмертельная токсодоза (пара через кожу, при защищенных органах дыхания)	12000 мгмин/м³для обнаженного человека, 15000 мгмин/м³для человека, находящегося в обычном обмундировании
Средненепереносимая токсодоза (пара через кожу)	8000 мг*мин/м³для человека в обычном обмундировании
Стойкость	Зависит от средств и погодных условий (в среднем –до 5 суток)

Основные свойства зомана

Зомана	GD
Химическое название	Пинаколиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты
Агрегатное состояние	Бесцветная жидкость, бесцветный пар
Молекулярный вес	182,2
Плотность пар (по воздуху)	6,33
Концентрация пара в воздухе (мг/м³)	3000 (при 20^оС)
Плотность жидкости	1,02
Температура кипения	198^оС
Температура разрушения	Нестабилизированное вещество разрушается при 130^оС в течение 4 ч,стабилизированное – 200 ч
Растворимость в воде (%)	1,5
Скорость гидролиза	Зависит от рН; присутствует NaOH (5%) полное разрушение в течение 5 мин; период полуразрушения при рН 6,65 и 25^оС - 45 ч
Продукт гидролиза	HF
Растворимость в липидах	Высокая
Стабильность при хранении	Менее стабилен, чем GB
Запах	Фруктовый; при наличии примеси – камфорный
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	70-100 мг*мин/м³
Кожные эффекты	Чрезвычайно токсичен при действии через кожу. Кожу не повреждает, но быстро абсорбируется
Средненепереносимая доза через кожу (жидкая форма)	0,35 г/человека
Необходимость защиты	Противогаз, защита кожных покровов. Обычное обмундирование задерживает пары в течение 30 мин после контакта. Перед снятием противогаза необходимо удалять обмундирование, зараженное капельно-жидким ОВ
Стойкость	Зависит от способа применения и погодных условий. Крупные проливы персистируют на местности в течение 1-2 нед при обычной погоде

Основные свойства фосфорилтиохолина (VX)

V-газы	VX
Агрегатное состояние	Янтарного цвета жидкость, напоминающая машинное масло
Молекулярный вес	267,4
Плотность пар (по воздуху)	9,2
Плотность жидкости	1,008 (при 25^оС)
Температура замерзания	ниже - 51^оС
Температура кипения	300^оС
Концентрация пара (мг/м³)	5 (при 20^оС)
Скорость и температура разрушения	период полураспада – 36 ч при 150^оС; 1,6 ч – при 200^оС; 36 с – при 295^оС
Скорость гидролиза	период полураспада при 25^оС, рН 2-3 -100 дней; рН 13 – 16 мин, рН 14 – 1,3 мин
Продукт гидролиза	Диэтилметилфосфонат; 2-диизопропил-аминоэтилмеркаптан; при рН 7 – 10 продукты гидролиза токсичны
Растворимость в липидах	Очень высокая
Стабильность при хранении	Относительно стабильно при комнатной температуре
Действие на металлы	Практически отсутствует
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	30 мг*мин/м³
Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно)	50 мг*мин/м³
Кожная токсичность	Чрезвычайно токсичен при попадании на кожу и слизистые оболочки глаза. Кожу не повреждает, абсорбция быстрая. Необходима немедленная деконтаминация кожи
Средненепереносимая доза (через кожу)	0,006 г/человека
Защита	Противогаз, защитная одежда
Стойкость	Зависит от способа применения и погодных условий. Обширные проливы жидкого ОВ персистируют на местности при обычных погодных условиях

ТОКСИКОКИНЕТИКА

Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую оболочку глаз, с зараженной водой или пищей - через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Высокотоксичные ФОС не обладают раздражающим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Наивысшая скорость проникновения ядов в организм при их ингаляции, наименьшая при действии через кожу. Но и при нанесении на кожу действующей дозы ФОС, резорбция осуществляется в течение нескольких минут (скорость зависит от строения токсиканта).

Попав в кровь, ФОС не специфически связываются с мембранами клеток эндотелия сосудов, эритроцитов, белками плазмы крови. За счет этого некоторая часть токсикантов выключается из токсикодинамического процесса. Специфично взаимодействуют вещества с активным центром карбоксилэстеразы-гидролазы, присутствующей в плазме крови человека. Это взаимодействие играет существенную роль в элиминации ФОС. Предварительное угнетение активности карбоксилэстеразы три-о-крезилфосфатом (ТОКФ) существенно повышает токсичность зарина и зомана.

Распределение веществ в организме и скорость элиминации определяются наличием или отсутствием в молекуле ФОС заряженных группировок, способностью связываться со структурными элементами крови и тканей, интенсивностью метаболических превращений. Незаряженные молекулы, к числу которых относятся практически все высокотоксичные ФОС, в том числе все ОВ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают токсическое действие как в центральной нервной системе, так и на периферии. Заряженные соединения, содержащие, например, аммониевые, сульфониевые группировки, обладают практически только периферическим действием.

Важными механизмами элиминации фосфорорганических соединений из организма являются реакции их метаболизма. При этом некоторые, по большей части, малотоксичные вещества способны к относительно продолжительному персистированию (карбофос - сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются при участии гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюорогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т. д.) крови. И тканей, микросомальных цитохром-Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион-S-трансферазой с глутатионом. Уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не определяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составляет около 5 мин, УХ несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС способны практически все органы и ткани в соответствии с содержанием и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков.

Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих.