Ингибиторы ферментов цикла Кребса

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кислота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в активированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, проходящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изоцитрата, а,-кетоглютарата, сукцината, малата - непосредственных субстратов следующего этапа энергетического обмена - их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образующихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспечения клеток. Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот - это, прежде всего, F- и СI-уксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с образованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и CI-ацетил-КоА вступают в метаболические преврашения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации образуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цикла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-аuетату очень высока, к СI-ацетату ниже. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза около 0,1 мг/кг), токсичность СI-уксусной кислоты В 10-15 раз меньше. Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорганические соединения.

Фторорганические соединения.

Синтез фторорганических соединений явился в середине ХХ в. необходимым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Фторорганические соединения значительно различаются по токсичности. По данным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяющим их биологическую активность, является способность метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в) яду производных фторкарбоновых кислот [F(CH₂)n COOR] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метилеовых групп в молекуле. Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории ß-окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исходной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (п) - четное, то в результате такого расщепления последним метаболитом окажется относительно малотоксичная 3-фторпропионовая кислота (LD₅o для мышей при внутрибрюшинном способе введения - 60 мг/кг), если n - нечетное - фторуксусная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот - [F(CH₂)n COOR] и фторированных спиртов - F(CH₂)n COH. Эти вещества также метаболизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в середине ХХ в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились. Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота

Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеально соответствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам. Она сильно ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнаруживается, затруднено ее химико-аналитическое определение, действие проявляется после скрытого периода. Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже кислота была выделена из листьев южноафриканских растений Dichapeta/uт сутosuт, D. veпeatuт и др. Несколько листьев этих растений достаточно дляприготовления снадобья, способного умертвить лошадь. Физико-химические свойства. Токсичность фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для разных видов живых существ. Летальная доза для мышей составляет около 0,6 мг/кг, для овец - 0,7 мг/кг, для лошадей - 1,0 мг/кг, собак - 0,1мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2-5 мг на килограмм массы тела.

Токсикокинетика

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие.

Проявления интоксикации у грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколько минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту - полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступает, нормализацию состояния отмечают уже через 20 мин после прекращения судорог. У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5-6 ч. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность сознания, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет сознание, появляются приступы клоникотонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.