Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи вследствие каротинемии (при употреблении большого количества моркови), обусловленной присутствием каротиновых пигментов в крови и появлением желтого окрашивания в основном ладоней, а не склер. Желтуха связана с заболеваниями печени и желчных путей или с усиленным разрушением (гемолизом) эритроцитов. Видимая желтуха появляется при гипербилирубинемии более 35 мкмоль/л. Принято различать билирубинофильные и билирубинофобные ткани. Кожа, слизистые оболочки и внутренняя стенка кровеносных сосудов окрашиваются наиболее сильно. Роговица глаза, хрящ, нервная ткань обычно окрашиваются слабо. Слюна, желудочный сок, слезная жидкость, как правило, не бывают желтыми.
Различают три типа желтухи: надпеченочную, печеночную и подпеченочную. Гипербилирубинемия отмечается во всех случаях (см. табл. 18-2, рис. 18-3).
Надпеченочная (гемолитическая) желтуха, не связанная с поражением печени, возникает в связи с повышенным гемолизом эритроцитов и нарушением метаболизма билирубина. Причины, вызывающие надпеченочную желтуху, различны. Имеется ряд наследственно обусловленных энзимопатий и гемоглобинопатий, сопровождающихся гемолитической желтухой, например наследственная микросфероцитарная гемолитическая и серповидно-клеточная анемии. Выделяют также аутоиммунные, инфекционные (при малярии, сепси-
Рис. 18-3. Патогенез билирубинемий
се), токсические (отравления мышьяком, свинцом, сероводородом, змеиным ядом) и другие приобретенные формы гемолитической анемии. При усиленном разрушении циркулирующих эритроцитов отмечается повышенная продукция непрямого билирубина.
Таблица 18-2. Классификационная схема патогенетических типов желтух (по А.Ф. Блюгеру)
| Тип желтухи (по локализации основного патологического процесса) | Характеристика основного патологического процесса | Ведущий механизм развития желтухи | Нозологические формы и синдромы |
| Надпеченочная | Повышенный распад эритроцитов | Повышенное образование непрямого билирубина, недостаточность функции захвата билирубина печенью | Гемолитическая желтуха, гематомы, инфаркты |
| Печеночная | Поражение гепатоцитов (и холангиол) | Нарушение захвата и экскреции билирубина, регургитация билирубина Нарушение экскреции и регургитации билирубина Нарушение конъюгации и захвата билирубина гепатоцитами Нарушение экскреции билирубина | Печеночноклеточная желтуха при остром и хроническом гепатитах, гепатозах, циррозе Холестатическая желтуха при холестатическом гепатозе, первичном билиарном циррозе, при печеночно-клеточных поражениях Энзимопатическая желтуха при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра, физиологическая желтуха новорожденных При синдромах Дабина-Джонсона и Ротора |
Окончание табл. 18-2
| Подпеченочная | Нарушение проводимости желчных протоков | Нарушение экскреции и регургитации билирубина | Интраканаликулярная закупорка камнем, опухолью, паразитами, воспалительным экссудатом. Экстраканаликулярная закупорка опухолью, эхинококком и др. |
Печень способна метаболизировать и выделять в желчь количество билирубина, в 3-4 раза превышающее его нормальный физиологический уровень. При усиленном гемолизе эритроцитов печень не справляется ни с процессом конъюгации, ни с транспортом образующегося в избытке билирубина, что может привести как минимум к 4-кратному увеличению его концентрации в крови. При этом варианте желтухи билирубин, казалось бы, должен быть только неконъюгированный, поскольку речь идет о накоплении непрямого билирубина. Однако необходимо учитывать, что в печеночную клетку поступает избыточное количество билирубина, он конъюгируется, а транспортная система выведения его из клетки может оказаться недостаточной, и тогда в крови, наряду с непрямым билирубином, увеличенное содержание которого будет обязательно преобладать, одновременно отмечается повышение и уровня прямого билирубина.
Основными признаками этой желтухи являются повышение уровня билирубина преимущественно за счет неконъюгированной фракции, отсутствие билирубина в моче. Кроме того, при гемолитической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия - увеличенная секреция желчи в кишечник), что приводит к увеличению количества уробилиногена и стеркобилиногена в моче и в фекалиях на фоне отсутствия клинических и лабораторных подтверждений заболеваний печени. Печень метаболизирует большее, чем в норме, количество пигмента, и поэтому билирубин усиленно выделяется через желчь и далее в кишечник. Накопления в крови желчных кислот и холестерина не происходит, так как отток желчи свободен. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нарушения функций печени. Как правило, при неосложненном ге-
молизе уровень билирубина в сыворотке крови повышается лишь в 2-3 раза (40-60 мкмоль/л) и редко достигает 100 мкмоль/л.
Неконъюгированная гипербилирубинемия возникает и вследствие нарушений конъюгации билирубина при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 3-5-й день жизни отмечается незначительная, преходящая неконъюгированная гипербилирубинемия (до 50 мкмоль/л), связанная с еще незрелой в этот период глюкуронилтрансферазой. В течение нескольких дней жизни до 2 недель активность глюкуронилтрансферазы повышается и одновременно нормализуется уровень билирубина.
Печеночная желтуха (паренхиматозная или гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммунной), а также при тяжело протекающих инфекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сепсисе, отравлениях грибами, фосфором, хлороформом и другими ядами. В результате поражения гепатоцитов лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возможно и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гипербилирубинемия как за счет прямого, так и непрямого билирубина, что связано со снижением активности глюкуронилтрансферазы в поврежденных клетках и нарушением образования глюкуронидов билирубина. Развивается холемический синдром, возникающий из-за поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией и снижением артериального давления вследствие воздействия желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва, синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется в виде астении, раздражительности, нарушения ритма сна, головной боли и повышенной утомляемости. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Моча имеет темный цвет за счет билирубинурии (прямой билирубин) и уробилинурии (нарушено превращение уробилиногена, всасывающегося в кровь из тонкой кишки и поступающего в печень). В моче определяются желчные кислоты и следы стеркобилиногена вследствие снижения его образования в кишечнике, куда мало поступает глюкуронидов билирубина.
В группе печеночных желтух различают печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую желтухи.
При печеночно-клеточной желтухе имеет место комплексное нарушение функций печени, касающееся как метаболизма, так и
транспорта билирубина. В ее основе лежит повреждение функции и структуры гепатоцитов - цитолитический синдром, приводящий к печеночно-клеточной недостаточности.
Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) может наблюдаться как самостоятельное явление или чаще осложняет цитолитический синдром. Холестаз может проявляться как на уровне гепатоцита, когда нарушается метаболизм компонентов желчи, так и на уровне желчных ходов, при этом имеется билирубинемия, а выделение уробилиновых соединений с мочой и калом снижено.
Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением метаболизма билирубина в гепатоцитах. Речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невозможностью синтеза ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи, как правило, наследственные.
В зависимости от механизма развития выделяют следующие формы желтух:
Синдром Жильбера -носит семейный характер и отличается доброкачественной хронически протекающей неконъюгированной гипербилирубинемией, связанной с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрансферазы. Обычно этот синдром проявляется в возрасте не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина повышается только до 30 мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгированным). Клинически эта патология чаще не проявляется и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходящая, то исчезает, то усиливается. Последнее наблюдается после продолжительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. Прием фенобарбитала, увеличивая активность фермента, приводит к нормализации уровня билирубина.
Синдром Криглера-Найяра. Известны две формы этого заболевания: тип I - клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II, связанный с частичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повышением содержания непрямого билирубина в крови, поражением центральной нервной системы. Уровень неконъюгированного билирубина у детей достигает высоких цифр - 200-450 мкмоль/л. Функциональное состояние печени не страдает, однако в ней отсутствует конъюгирующий фермент. В связи с тем что печень не синтезирует связанный билирубин, желчь у таких детей бесцветна.
Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга (билирубиновая энцефалопатия). У больных со II типом синдрома отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансферазы, что выражается в повышенном уровне неконъюгированного билирубина до 60-200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эффект. Заболевание относится к протекающим относительно благоприятно в случаях, если уровень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глюкуронилтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин или витамин К).
При синдроме Криглера-Найяра и гемолитической болезни новорожденных (резус-несовместимость эритроцитов матери и плода) может развиться билирубиновая энцефалопатия вследствие так называемой ядерной желтухи.
«Ядерная» желтуха - тяжелая форма желтухи новорожденных, при которой желчные пигменты и дегенеративные изменения обнаруживают в ядрах больших полушарий и стволах головного мозга (свободный билирубин, не включенный в связь с альбумином, проникает через гематоэнцефалический барьер и окрашивает ядра головного мозга - отсюда термин «ядерная» желтуха). Данная желтуха характеризуется следующим: у новорожденных на 3-6 день жизни исчезают спинальные рефлексы, отмечается гипертонус мышц туловища, резкий плач, сонливость, беспокойные движения конечностей, судороги, нарушение дыхания, может наступить его остановка и смерть. Если ребенок выживает, то могут развиться глухота, параличи, отставание умственного развития.
Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубиндиглюкуронида через мембрану печеночных клеток в желчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры но и частично в кровь. Клинически проявляется желтухой с умеренным увеличением содержания в крови прямого билирубина и появлением его в моче. При биопсии печени в гепатоцитах обнаруживают темный, буро-оранжевый пигмент (липохром).
Синдром Ротора (конъюгированная гипербилирубинемия). Клинически сходен с предыдущим синдромом, но в отличие от него при синдроме Ротора отсутствует накопление патологического пигмента в клетках печени. Синдром имеет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Подпеченочная желтуха (механическая или обструктивная) развивается при возникновении препятствия току желчи по внепеченочным желчным протокам. Причинами возникновения являются: а) обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами, опухолью; б) сдавление желчных протоков опухолью близлежащих органов, кистами; в) сужение желчных протоков послеоперационными рубцами, спайками; г) дискинезия желчного пузыря в результате нарушения иннервации. При подпеченочной желтухе наблюдаются болевой синдром, тошнота, рвота, расстройства стула. Длительный холестаз сопровождается увеличением печени, что зависит от переполнения ее застойной желчью и увеличения массы печеночной ткани. В начале развития механической желтухи печеночные клетки еще продолжают вырабатывать желчь, но отток ее по обычным путям нарушен, и она изливается в лимфатические щели, попадая оттуда в кровь. В крови повышается в основном количество связанного билирубина. Выделение уробилина с мочой отсутствует, выделение стеркобилина с калом понижено или незначительно. В крови содержатся все составные части желчи, в том числе и желчные кислоты, приводящие к развитию холемии. Кроме того, для данного вида желтухи характерна ахолия, причиной которой является стойкое нарушение выведения желчи по желчным капиллярам (что приводит к внутрипеченочному холестазу), протокам и из желчного пузыря.
Синдром ахолии - состояние, характеризующееся значительным уменьшением или прекращением поступления желчи в кишечник, сочетающееся с нарушением полостного и мембранного пищеварения. При этом синдроме наблюдаются: а) стеаторея (потеря организмом жиров с калом в результате нарушения эмульгирования и усвоения жира в кишечнике из-за дефицита желчи); б) дисбактериоз; в) кишечная аутоинфекция и интоксикация вследствие выпадения бактерицидного действия желчи, что способствует активации процессов гниения и брожения в кишечнике и развитию метеоризма; г) дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), приводящий к нарушению сумеречного зрения, деминерализации костей с развитием остеомаляции и переломов, снижению эффективности системы антиоксидантной защиты тканей, развитию геморрагического синдрома; д) обесцвеченный кал вследствие снижения или отсутствия желчи в кишечнике. Дифференциальная диагностика желтух представлена в табл. 18-3.
Таблица 18-3. Критерии дифференциальной диагностики желтух
| Признак | Надпеченочная желтуха | Печеночная желтуха | Подпеченочная желтуха |
| Причины | Внутрисосудистый и внутриклеточный гемолиз эритроцитов, инфаркты органов (чаще легких), большие гематомы | Гепатит, цирроз печени, синдром Жильбера и др. | Желчекаменная болезнь, опухоли и стриктуры в области ворот печени, опухоль поджелудочной железы или фатерова соска и др. |
| Оттенок желтухи | Лимонный | Шафраново-желтый | Зеленый |
| Кожный зуд | Отсутствует | Умеренный у части больных | Выражен |
| Размеры печени | Нормальные | Увеличены | Увеличены |
| Биохимические показатели крови: | |||
| Содержание билирубина | Увеличено за счет неконъюгированного (непрямого) | Увеличено за счет неконъюгированного и конъюгированного (прямого) | Увеличено за счет конъюгированного (прямого) |
| Активность АлАТ, АсАТ | В норме | Повышена | В норме или повышена незначительно |
| Уровень холестерина | В норме | Снижен | Увеличен |
| Активность щелочной фосфатазы | В норме | В норме или умеренно повышена | Значительно повышена |
| Активность γ-глутамилтранс- пептидазы | В норме | Умеренно повышена | Повышена |
Окончание табл. 18-3
| Моча: Цвет | Темная | Темная/светлая | Темная |
| Содержание уробилиногена | Увеличено | Увеличено | Отсутствует |
| Содержание стеркобилиногена | Увеличено | Следы | Отсутствует |
| Содержание билирубина (прямого) | Отсутствует | Увеличено | Увеличено |
| Кал: Цвет | Очень темный | Слегка обесцвечен | Ахоличный |
| Содержание стеркобилина | Увеличено | Снижено | Отсутствует |
Желчекаменная болезнь
Желчекаменная болезнь - одно из наиболее распространенных заболеваний, занимающее третье место после сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета. В России распространенность этого заболевания колеблется в пределах 3-12%.
По химическому составу выделяют три типа желчных камней: холестериновые (содержание холестерина 79% и выше), черные пигментные и коричневые пигментные. Холестериновые и черные пигментные камни формируются главным образом в желчном пузыре, коричневые - в желчных протоках. В России чаще встречаются холестериновые камни (80-90%).
Выделяют 4 основные группы факторов, принимающих участие в образовании холестериновых камней: 1) способствующие насыщению желчи холестерином; 2) способствующие осаждению холестерина; 3) вызывающие нарушение функций желчного пузыря; 4) приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот.
Факторы, способствующие насыщению желчи холестерином:
• возраст (с возрастом повышается содержание холестерина в желчи;
• пол (женщины болеют желчекаменной болезнью в 3-4 раза чаще, чем мужчины). Половые различия связывают с гормональным фоном. Холелитиаз нередко встречается у повторно рожавших женщин. Во время беременности страдает эвакуаторная функция желчного пузыря, что в последующем приводит к образованию желчных камней;
• наследственность (риск образования желчных камней в 2-4 раза выше у лиц, родственники которых страдают желчекаменной болезнью;
• ожирение (увеличивается синтез и экскреция холестерина);
• питание (пища с высоким содержанием холестерина, рафинированные углеводы). Считается, что употребление кофе по 2-3 чашки в день уменьшает риск образования желчных камней;
• лекарственные препараты (эстрогены, оральные контрацептивы и др.);
• болезни печени. Высказывается мнение, что лица с HbsAg имеют риск образования желчных камней.
Факторы, способствующие осаждению холестерина:
• белки желчи (наибольшее значение имеет муцин-гликопротеиновый гель - N-аминопептидаза, иммуноглобулины, фосфолипаза С и др.);
• билирубинаткальция. В центре холестериновых камней находится билирубин, и, по-видимому, кристаллы холестерина осаждаются в желчном пузыре на белково-пигментные комплексы.
Факторы, приводящие к нарушению основных функций желчного пузыря (сокращение, всасывание, секреция). Нарушение опорожнения желчного пузыря, что наблюдается при метеоризме, беременности, уменьшении чувствительности и числа рецепторов к холецистокинину, метионину и др., которые являются стимуляторами двигательной активности. Установлено, что с возрастом снижается чувствительность рецепторов желчного пузыря к стимуляторам (холецистокинину). Сократительную функцию желчного пузыря снижают соматостатин, атропин, желчные кислоты и др. средства.
Факторы, приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот:
• заболевания терминального отдела тонкой кишки;
• резекция подвздошной кишки;
• заболевания тонкой кишки с тяжелым нарушением всасывания (например, глютеновая энтеропатия), а также резекция тонкой кишки с нарушением всех основных видов обмена и всасывания желчных кислот;
• желчные свищи (способствуют массивной потере желчных кислот).
