В обширную группу гемолитических анемий входят разнообразные заболевания, объединенные лишь одним общим признаком - укорочением продолжительности жизни эритроцитов. Механизм развития
этого вида анемии связан с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов периферической крови или (значительно реже) с гибелью созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозгу.
В норме высвобождающийся при физиологическом гемолизе (до 10% эритроцитов в сутки) гемоглобин полностью связывается с белком плазмы - гаптоглобином, который не проникает через гломерулярный фильтр, что препятствует потере железа с мочой. Образовавшийся комплекс гемоглобина с гаптоглобином захватывается и разрушается макрофагами - клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Высвобождающийся при этом гем метаболизируется в неконъюгированный (непрямой) билирубин, который выделяется из макрофагов, связывается в кровотоке с альбумином (с образованием альбумин-билирубинового комплекса) и доставляется в печень, где преобразуется в конъюгированный (прямой) билирубин, выделяемый из желчи в кишечник. В кишечнике под влиянием микрофлоры прямой билирубин восстанавливается до уробилиногена, далее разрушающегося в печени с образованием моно- и дипироллов, и стеркобилиногена (пигмент кала), основная часть которого выделяется с калом, незначительная (после всасывания из толстой кишки через геморроидальные вены в кровь) - с мочой.
Гемоглобинсвязывающая способность гаптоглобина составляет 100 мг% (100 мг в 100 мл крови). При выраженном гемолизе, превышающем резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, свободный гемоглобин поступает в почки. В почечных канальцах осуществляется реабсорбция гемоглобина с дальнейшим его окислением в эпителии канальцев до гемосидерина. Нагруженные гемосидерином клетки слущиваются и выделяются с мочой (гемосидеринурия). При гемоглобинемии свыше 125-135 мг% реабсорбция гемоглобина оказывается недостаточной, что приводит к появлению в моче свободного гемоглобина (гемоглобинурии).
Гемолиз эритроцитов при гемолитических анемиях может происходить внутриклеточно (так же как и физиологический гемолиз), или непосредственно в сосудах. В связи с этим выделяют 2 типа патологического гемолиза:
1. Внутриклеточный гемолиз - разрушение «маркированных» иммуноглобулином (Ig) G эритроцитов в РЭС при наследственной патологии мембраны эритроцитов, нарушениях активности ферментов, синтеза гемоглобина, при несовместимости по эритроцитарным антигенам между матерью и плодом и при гемотрансфузиях.
2. Внутрисосудистый гемолиз - комплементозависимый лизис «маркированных» IgM (реже IgG) эритроцитов непосредственно в кровотоке (в сосудах) при действии каких-либо внешних факторов, которые вызывают прямое или опосредованное повреждение клеток. Причиной этого может быть разрушение мембраны эритроцитов вследствие механической травмы (при окклюзии сосудов, гемодиализе, протезах клапанов сердца и др.), под влиянием физических (ионизирующая радиация, высокая температура), токсических (при действии экзо- и эндотоксинов), инфекционных и иммунных (при образовании антаэритроцитарных аутоантител) патологических факторов.
В результате повышенного гемолиза эритроцитов в крови накапливается большое количество непрямого билирубина, что приводит к развитию желтухи. Помимо этого главным признаком повышенного внутриклеточного гемолиза является увеличение селезенки (спленомегалия), в случаях внутрисосудистого разрушения эритроцитов ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия), что сопровождается изменением ее окраски вплоть до черного цвета (табл. 14-6).
Таблица 14-6. Дифференциальные признаки внутрисосудистого и внутриклеточного гемолиза
| Признаки гемолиза | Виды гемолиза | |
| внутрисосудистый | внутриклеточный | |
| Локализация гемолиза | Сосуды | РЭС |
| Локализация гемосидероза | Канальцы почек | Селезенка, печень, костный мозг |
| Желтушность кожи и слизистых оболочек | Умеренная | Выраженная |
| Увеличение размеров печени и селезенки | Незначительное | Значительное |
| Ведущие лабораторные признаки | Нормохромная анемия, ретикулоцитоз, гиперсидеремия, гиперплазия эритроидного ростка в костном мозгу | |
| Гемоглобинемия Гемоглобинурия Гемосидеринурия | Гипербилирубинемия Повышенное содержание стеркобилиногена в кале и уробилиногена в моче |
Все формы малокровия, связанные с повышенной гибелью эритроцитов периферической крови, относятся к группе регенераторных анемий с нормобластическим типом эритропоэза.
Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на три большие группы:
1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).
2. Энзимопенические (ферментопенические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов гликолиза - пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов - дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).
3. Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии - HbS, С, Д, Е и др. и «количественные» гемоглобинопатии - талассемии).
Мембранопатии. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белковолипидной структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе циркуляции эритроциты постепенно теряют оболочку и в конечном счете разрушаются макрофагами РЭС. Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), в основе которого лежит наследственный дефект белков мембраны (анкирина, спектрина, белка полосы 3, 4.2), способствующий повышенной ее проницаемости для ионов натрия. Избыток натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму (сфероцитоз). Утрата части клеточной оболочки приводит к уменьшению размеров эритроцитов и образованию микросфероцитов (микросфероцитоз). В результате прогрессирующей фрагментации мембраны после двух-трех последующих прохождений через селезеночные синусы микросфероциты подвергаются внутриклеточному гемолизу. Одной из причин укорочения продолжительности жизни микросфероцитов (до 7-14 дней) служит также истощение их ферментных ресурсов (расход АТФ, глюкозы) в процессе удаления из клеток избытка воды.
Аномалия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т.е. болезнь проявляется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Гемолитические кризы возникают при воздействии холода, эмоциональном стрессе, беременности, инфекциях. Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия (у 75-80% больных).
Энзимопатии обусловлены наследственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) - носителей наследственного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). При недостатке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восстановленной формы глутатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окислителей. Это сопровождается снижением устойчивости эритроцитов к действию активных форм кислорода, окислительной денатурацией гемоглобина и белков мембраны эритроцитов с последующим внутрисосудистым гемолизом клеток.
Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФДГ, из которых основными являются европейская форма дефицита (активность фермента в пределах 90% от нормы), африканская (10-15%) и средиземноморская (менее 1%). Дефицит Г-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, в связи с чем заболевают в основном мужчины.
Клинически носительство дефицита Г-6-ФДГ проявляется острыми гемолитическими кризами при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручковых растений (фавизм), а также на фоне заболевания вирусным гепатитом или гриппом. В период гемолитического криза у больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза - повышение температуры тела, бледность, умеренная желтушность кожи и склер, головная боль, рвота, диарея. Вследствие гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности.
Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. «Качественные» гемоглобинопатии сопровождаются изменением первичной структуры молекулы
гемоглобина, «количественные» гемоглобинопатии характеризуются нарушением количественного соотношения HbA и HbF в крови из-за недостаточности образования отдельных полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ, наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатий наибольшее значение в практическом отношении представляют гемоглобиноз S (серповидноклеточная анемия) и талассемия.
Гемоглобиноз S. Заболевание возникает в связи с наследованием патологического гемоглобина S, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении β-цепи глобина замещена на гидрофобный валин. Это приводит к смене электрического заряда и полимеризации гемоглобина в условиях гипоксии, снижению его растворимости с образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов), которые растягивают оболочку эритроцитов. В результате клетки приобретают форму «серпа», теряют пластичность, повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз. Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более повышая уровень «серпления» эритроцитов. Острыми концами серповидные эритроциты могут повреждать другие измененные и неизмененные эритроциты:, что сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Часть серповидных эритроцитов разрушается в селезенке. Средняя продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии не превышает 17 дней.
Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS носителей. Усиление образования серповидных эритроцитов с развитием гемолитического криза отмечается при действии низких температур, патологических состояниях, сопровождающихся ацидозом, инфекциях, дегидратации, лихорадке, голодании, заболеваниях легких, в условиях гипоксии. Вследствие компенсаторной спленомегалии у ряда пациентов в силу неизвестных причин вероятна массивная секвестрация эритроцитов в селезенке, что может стать причиной развития гипотензии и внезапного летального исхода. У гетерозигот заболевание протекает, как правило, бессимптомно. Поскольку серповидные эритроциты являются непригодными для жизнедеятельности малярийных плазмодиев, люди - носители аномального HbS - обладают резистентностью к малярии.
Талассемия (средиземноморская анемия) связана со снижением или отсутствием синтеза α-, β-, δ- или γ-цепей глобина. В за-
висимости от этого различают α-, β-, δ- и γ-талассемию. Чаще всего встречается нарушение синтеза β-глобиновых цепей - β-талассемия. В этом случае содержание HbA1 (α2β2) уменьшается, а уровень HbF (α2γ2) и HbA2 (α2δ2), напротив, возрастает. Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние α-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате внутриклеточного гемолиза с развитием гипохромной анемии.
Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза β-цепей - болезни Кули, проявляющейся физическим и умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на рентгенограмме - расширение костно-мозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа - игольчатый периостоз), язвами нижних конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.
Приобретенные гемолитические анемии. Среди заболеваний этой группы выделяют иммунные гемолитические анемии и анемии, связанные с воздействием прямых гемолизинов и других повреждающих факторов.
Иммунные гемолитические анемии. Данные анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено против антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) возникают в результате образования аутоантител к поверхностным антигенам эритроцитов, что сопровождается внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом. Выработка антиэритроцитарных аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны эритроцитов в результате воздействия различных повреждающих факторов либо обусловлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе патологического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической толерантности. Считается, что это возникает лишь в случаях
воздействия малых доз толерогена и при дисфункции Т-клеток в условиях нормального функционирования В-звена иммунитета. Антиэритроцитарные аутоантитела могут уничтожающе действовать на эритроциты крови, эритронормобласты костного мозга и даже на самые ранние клетки-предшественницы эритроцитов периферической крови. По серологическому типу выделяют АИГА с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами и двухфазными гемолизинами (антителами типа Доната-Ландштейнера).
АИГА, вызываемые тепловыми аутоантителами, развиваются либо без видимых причин (идиопатическая форма), либо на фоне различных заболеваний - лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, системной волчанки (симптоматическая форма), а также при приеме некоторых лекарств (пенициллин) в результате образования IgG (реже IgA и IgM) к эритроцитарному Rh-антигену с последующей деструкцией эритроцитов в селезенке (внутриклеточный гемолиз).
Действие холодовых аутоантител проявляется при температуре ниже 32 °С. АИГА, вызываемые холодовыми антителами, могут быть первичными и вторичными, развивающимися при инфекциях (микоплазменная, цитомегаловирусная), коллагенозах (ревматоидный артрит), гемобластозах (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема). В основе патогенеза лежат активация комплемента IgM к I-антигену эритроцитов и внутрисосудистый лизис эритроцитов в мелких сосудах отдаленных от сердца участков тела (в пальцах стоп, кистей), где температура ниже, чем в других участках тела. Период гемолитического криза характеризуется синдромом Рейно - фазовыми изменениями кожных покровов пальцев рук и ног с последовательным их побледнением, цианозом и гиперемией, обусловленными приступообразным спазмом артерий и артериол в ответ на холодовое воздействие.
Примером АИГА с двухфазными антителами является пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, идипатическая и вторичная (при вирусных инфекциях, третичном сифилисе). В основе развития анемии лежит двухфазная реакция с участием IgG к Р-антигену эритроцитов (антител Доната-Ландштейнера). В первой фазе IgG при охлаждении организма связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент, во второй фазе (при 37 °С) происходит активация комплемента с индукцией внутрисосудистого гемолиза. Гемолитический криз развивается через несколько часов
после переохлаждения при согревании больного и проявляется лихорадкой, ознобом, болями в животе и поясничной области, тошнотой, рвотой, потемнением (почернением) мочи.
Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии формируются в связи с появлением на поверхности эритроцитов больного нового антигена (гаптена). Гаптенами могут служить лекарственные препараты и вирусы.
Изоиммунные гемолитические анемии характеризуются тем, что антитела против антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне. Примером являются посттрансфузионные гемолитические анемии и гемолитическая болезнь новорожденного.
Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) или эритробластоз плода развивается в результате несовместимости матери и плода по антигенам эритроцитов системы Rh (D) (у Rh- положительных детей от Rh-отрицательных матерей) или по антигенам эритроцитов системы АВ0 (у детей с группой крови А, В или АВ, матери которых имеют группу крови 0). Первая беременность Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом обычно протекает нормально. Во время родов происходит иммунизация матери антигенами эритроцитов плода с выработкой антиэритроцитарных антител (анти Rh (D)-IgG), которые в период второй беременности Rh-положительным плодом фиксируются на эритроцитах плода и обусловливают гибель эритроцитарных клеток путем внутриклеточного гемолиза с развитием эритробластоза плода. Основными симптомами ГБН являются желтуха, гепато- и спленомегалия, в тяжелых случаях - отеки, асцит (из-за недостаточности кровообращения). Наиболее опасным симптомом анемии служит «ядерная желтуха» с признаками поражения нервной системы вследствие токсического действия непрямого билирубина, к которым относятся нистагм, судорожные подергивания, крик высокой тональности. Встречаются случаи мертворождения.
Трансиммунные гемолитические анемии развиваются при проникновении в организм новорожденного антиэритроцитарных антител матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией.
Анемии при действии прямых гемолизинов и других повреждающих факторов. Эта группа анемий объединяет гемолитические состояния, при которых полноценные в морфофункциональном отношении эритроциты разрушаются под действием гемолитических
(фенилгидразин, свинец, бензол, мышьяковистый водород, анилиновые красители, змеиный и грибной яды и др.), бактериальных (токсины гемолитического стрептококка, стафилококка и др.), паразитарных (малярия, бабезиоз) и других факторов. Патогенез этих анемий различен - разрушение мембраны эритроцитов, истощение их ферментных систем и т.д.
Эритроцитозы
Под эритроцитозом понимают увеличение содержания эритроцитов в крови. Выделяют две группы эритроцитозов: относительные (увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного количества) и абсолютные (увеличение абсолютного количества эритроцитов в крови).
Относительные эритроцитозы имеют, как правило, преходящий характер. Они подразделяются на:
• гемоконцентрационные - возникают при уменьшении объема плазмы (сгущении крови) вследствие дегидратации организма (при неукротимой рвоте, диарее, обильном потоотделении, ожоговой болезни и др.);
• стресс-эритроцитозы - развиваются за счет «выброса» эритроцитов из органов-депо (при стресс-реакции, в сосудисторефлекторную фазу компенсаторных реакций на фоне острой кровопотери, при синдроме Гайсбека (или ложной полицитемии курильщиков), гипертензии и др.).
Абсолютные эритроцитозы обусловливаются увеличением эритропоэтической функции костного мозга.
1. На фоне повышенной продукции эритропоэтина в организме:
• гипоксические - развиваются в результате повышенной продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на долговременную гипоксию: при снижении парциального давления кислорода в воздухе (у людей, занимающихся кессонными работами, при высокогорной болезни и др.), при заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма, эмфизема, интерстициальная пневмония, диффузный пневмосклероз и др.), патологии сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, гипертрофическая кардиомиопатия, геморрагическая телеангиэктазия и др.), локальной ишемии почек (киста почек, гидронефроз, повреждение почечных сосудов и др.);
• опухолевые - развиваются за счет продукции эритропоэтина опухолевыми клетками: при феохромоцитоме, гипернефроме, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка и др.
2. При нормальной продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата почек - миелопролиферативные, возникающие при эритремии (или истинной полицитемии) (см. раздел 14.3.6) за счет опухолевой гиперплазии эритроидного ростка вследствие дефекта клетки-предшественницы миелопоэза.
К группе абсолютных эритроцитозов относятся также эндокринные эритроцитозы, возникающие вследствие способности ряда гормонов оказывать прямое или опосредованное (через усиление продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата почек) стимулирующее влияние на эритропоэз: при тиреотоксикозе, синдроме Иценго-Кушинга, гиперальдостеронизме, гиперандрогенемии и др.
Описаны наследственные (семейные) эритроцитозы.
