Нарушение эндогенного синтеза ДНК и РНК

Образование новых молекул ДНК и РНК происходит не только в растущем организме, но и у взрослого человека. Об этом свидетельствует включение введенного в организм радиоактивного изотопа фосфора (³²Р) в их молекулы. Синтез ДНК наиболее интенсивно идет в постоянно регенерирующих тканях (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др.). Перед вступлением соматической клетки в митоз (в фазе S митотического цикла)

количество ДНК в ядре удваивается, что является необходимым условием удвоения числа хромосом. Синтез новых молекул РНК происходит во всех клетках, но наиболее интенсивно он протекает в органах, синтезирующих большое количество белков (костный мозг и лимфоидные органы, печень, слизистые желудка и кишечника, поджелудочная железа).

Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках достаточного количества пуриновых и пиримидиновых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их производных (аспарагиновая кислота, глицин, серин, глутамин), а также аммиак и СО₂ (рис. 12-42). Рибоза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезоксирибозу.

Причинами нарушения синтеза ДНК являются:

• действие мутагенов, в том числе ионизирующей радиации и радиотоксинов;

• повышение содержания свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов;

• отравление ионами тяжелых металлов (хроническое отравление свинцом, соединениями мышьяка);

Рис. 12-42. Происхождение атомов азота и углерода пуринового кольца

• накопление внутриядерных липидов (нейтральные фосфолипиды инактивируют РНК-полимеразу, сфингомиелин активирует метилирование ДНК);

• недостаток железа, микроэлементов цинка и марганца, а также аминокислот метионина и гистидина;

• антибиотики и цитостатики - противоопухолевые антиметаболиты, структурные аналоги фолиевой кислоты, пуринов и пиримидинов (аналоги пуринов нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов; пиримидины превращаются в клетках в активные ингибиторы тимидин-синтетазы, участвующей в синтезе нуклеиновых кислот);

• избыток пуриновых нуклеотидов в клетке (приводит к торможению их синтеза);

• местное применение кортикостероидов (угнетает синтез ДНК в клетках базального слоя эпидермиса);

• оксид азота - NO (ингибирует синтез ДНК);

• действие высокой температуры;

• возрастные изменения;

• отравление хлорорганическими и фосфорорганическими соединениями (хлорофос, тетрахлорметан), нитритами, сернистыми и азотистыми соединениями, кислородным ипритом, этиленоксидом, этиленамином, гидразином и его производными, гидроксиламином, нитрозаминами, полициклическими углеводородами, метаболитами афлатоксинов и другими веществами (токсины образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований; измененные таким образом молекулы ДНК трансформируются и разрушаются эндонуклеазами);

• белковая недостаточность;

• дефицит цинка, так как ионы Zn входят в состав ДНК- и РНК-полимераз;

• сахарный диабет;

• дефицит витаминов (В₁, B₆, В₉, В₁₂), необходимых для синтеза азотистых оснований.

Наиболее выраженные нарушения синтеза ДНК имеют место при дефиците фолиевой кислоты и витамина В₁₂.

При дефиците фолиевой кислоты нарушается использование одноуглеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований.

Витамин В₁₂ необходим для образования некоторых коферментных форм фолиевой кислоты, при дефиците которых нарушается синтез тимидина, что лимитирует образование новых молекул ДНК. Синтез РНК при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты не нарушается. Пониженное образование ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы митотического цикла. Задержка митозов ведет к замедлению клеточных делений, в результате тормозится процесс физиологической регенерации в костном мозгу и в других быстрообновляющихся тканях. Задержка митозов сопровождается увеличением размеров клеток, что, по-видимому, связано с удлинением интерфазы. Наиболее демонстративно эти изменения выражены в кроветворной ткани костного мозга: появляются гигантские эритробласты - мегалобласты, при созревании которых образуются эритроциты больших размеров - мегалоциты. Обнаруживаются также увеличенные в размерах миелоциты, метамиелоциты и более зрелые гранулоциты. Гигантские клетки появляются и в других тканях: слизистой языка, желудка и кишечника, влагалища.

Дефицит витамина В₁₂ у человека возникает при длительной вегетарианской диете, при нарушении всасывания витамина в кишечнике в связи с прекращением продукции внутреннего фактора Касла в желудке, при атрофии его слизистой в результате повреждения аутоантителами. Другими причинами развития гиповитаминоза В₁₂ могут быть гастрэктомия, инвазия широким лентецом, хроническое воспаление подвздошной кишки, отсутствие в слизистой кишечника специфических рецепторов, с которыми взаимодействует комплекс внутреннего фактора с витамином В₁₂ (см. раздел 12.3).

Дефицит фолиевой кислоты возникает при длительном отсутствии в пище зеленых овощей и животных белков, у детей раннего возраста при вскармливании одним молоком (в нем содержание фолиевой кислоты незначительно). Эндогенный дефицит фолиевой кислоты может развиться при нарушении всасывания ее в кишечнике (заболевание спру), нарушении депонирования (заболевания печени), повышенном расходовании (беременность, в случае если исходные запасы витамина были понижены), при длительном лечении некоторыми лекарственными препаратами (сульфаниламиды), при алкоголизме (см. раздел 12.3).

Последствия угнетения синтеза нуклеиновых кислот. Вследствие замедления процессов регенерации развиваются тяжелая форма

малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбоцитопения, атрофия слизистых оболочек пищеварительного тракта и дыхательных путей. Отмечаются атрофические изменения во всех активно пролиферирующих тканях (семенниках, яичниках, волосяных фолликулах, ростковом слое кожи), в результате чего возникают бесплодие и облысение, кожа становится сухой и тонкой, на ее поверхности могут появляться эрозивные язвы. Негативные последствия касаются также тех тканей, где постоянно идет интенсивный функциональный синтез белка, требующий больших затрат РНК (печень, почки, железы внутренней и внешней секреции и др.).