Ћекции.ќрг


ѕоиск:




 атегории:

јстрономи€
Ѕиологи€
√еографи€
ƒругие €зыки
»нтернет
»нформатика
»стори€
 ультура
Ћитература
Ћогика
ћатематика
ћедицина
ћеханика
ќхрана труда
ѕедагогика
ѕолитика
ѕраво
ѕсихологи€
–елиги€
–иторика
—оциологи€
—порт
—троительство
“ехнологи€
“ранспорт
‘изика
‘илософи€
‘инансы
’ими€
Ёкологи€
Ёкономика
Ёлектроника

 

 

 

 


ќписание. ¬ качестве противоопухолевых средств в клинической практике примен€ют р€д гормональных препаратов Ч агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов,

¬ качестве противоопухолевых средств в клинической практике примен€ют р€д гормональных препаратов Ч агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Ёти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухол€х. √ормональна€ противоопухолева€ терапи€ имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометри€, предстательной железы. ѕримен€ют гормональные средства также дл€ лечени€ рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

¬заимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухол€ми было вы€влено впервые в 1896 г., когда хирург из √лазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечени€ трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонн€€ овариэктоми€.

ѕо механизму действи€ гормональные препараты отличаютс€ от цитотоксических противоопухолевых средств. ќсновна€ их роль Ч восстановление нарушенной гуморальной регул€ции функции клеток. ¬месте с тем не исключаетс€ и специфическое вли€ние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормоз€т деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Ёстрогены назначают дл€ подавлени€ действи€ в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, Ч дл€ уменьшени€ активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). ѕри раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

  противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относ€т:

1. јндрогенные средства Ч тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Ёстрогенные средства Ч фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. √естагенные средства (прогестины) Ч гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. јнтагонисты эстрогенов (антиэстрогены) Ч тамоксифен, торемифен.

5. јнтагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. √ипоталамические факторы (Ђрилизинг-факторыї), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. »нгибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. »нгибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. √люкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. јналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

јндрогены (см. јЌƒ–ќ√≈Ќџ, јЌ“»јЌƒ–ќ√≈Ќџ) иногда примен€ют при метастатическом раке молочной железы. Ќазначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Ќежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, €вл€ютс€ вирилизаци€ у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Ќачало применени€ андрогенов (в частности тестостерона) дл€ лечени€ рака молочной железы относ€т к 40-м гг. XX в.

Ќачина€ с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используютс€ прогестины (см. Ё—“–ќ√≈Ќџ, √≈—“ј√≈Ќџ; »’ √ќћќЋќ√» » јЌ“ј√ќЌ»—“џ). √естагенные препараты примен€ют также дл€ лечени€ рака эндометри€ и рака почек, но мало используют дл€ лечени€ рака простаты.

ќсновным показанием к назначению эстрогенов, начало использовани€ которых в онкологической практике также относитс€ к 40-м гг. XX в., €вл€етс€ рак предстательной железы. ѕри раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

¬ажную роль в механизме действи€ гормональных препаратов играет их св€зывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в ткан€х и некоторых опухол€х.

јнтиэстрогены конкурентно св€зываютс€ с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишен€х и преп€тствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом Ч 17-бета-эстрадиолом. ¬ результате они тормоз€т стимулируемый эстрогенами рост опухоли. „ем больше эстрогенных рецепторов в опухоли Ч тем благопри€тнее результат лечени€ антиэстрогенами.

Ёффективным антиэстрогеном €вл€етс€ тамоксифен Ч эталонный препарат дл€ лечени€ рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе).  линическое использование тамоксифена было начато в 1973 г. ¬ насто€щее врем€ тамоксифен €вл€етс€ широко используемым препаратом как дл€ проведени€ адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. ѕоказано, что тамоксифен эффективен при всех стади€х заболевани€, хорошо переноситс€ при приеме в терапевтических дозах.  роме основного показани€ Ч рак молочной железы у женщин Ч тамоксифен примен€ют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометри€, рака предстательной железы и др.

  антиандрогенам относ€т р€д соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавл€ть физиологическую активность эндогенных андрогенов. »х действие св€зано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в ткан€х-мишен€х, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. јнтиандрогенное действие свойственно в той или иной степени р€ду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. »з стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. ¬ 70-х гг. XX в. по€вились сообщени€ о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений Ч производных карбоксианилида (флутамид и др.). ѕримен€ют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. ќбласть их использовани€ включает также гиперандрогенные состо€ни€ у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

—реди антиандрогенов выдел€ют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) Ч бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действи€) Ч ципротерон.

‘лутамид и бикалутамид блокируют св€зывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего преп€тствуют про€влению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом преп€тствуют росту опухоли. ѕосле приема флутамида отмечаетс€ повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

÷ипротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокировани€ действи€ дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавл€ет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. ќдновременно с тестостероном в крови снижаетс€ содержание Ћ√ и ‘—√.

ќсобым видом антиандрогенной активности обладают соединени€, ингибирующие 5-альфа-редуктазу Ч внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген Ч дигидротестостерон (ƒ√“). ќдним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы €вл€етс€ финастерид, примен€ющийс€ при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. —–≈ƒ—“¬ј, ¬Ћ»яёў»≈ Ќј ќЅћ≈Ќ ¬≈ў≈—“¬ ¬ ѕ–≈ƒ—“ј“≈Ћ№Ќќ… ∆≈Ћ≈«≈, »  ќ––≈ “ќ–џ ”–ќƒ»Ќјћ» »).

√ипоталамические рилизинг-факторы Ч эндогенные пептидные соединени€, оказывающие вли€ние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). ¬ насто€щее врем€ в медицинских цел€х используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. јналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединени€, выделени€, замещени€ или изменени€ некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. √онадотропин-рилизинг-гормон (√н–√) Ч гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор Ч один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. √н–√ в большей степени вли€ет на секрецию Ћ√, нежели ‘—√, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (Ћ√–√).

√н–√ представл€ет собой декапептид, состо€щий из 10 аминокислот. ”становлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность √н–√. јминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую дл€ св€зывани€ с рецепторами клеток гипофиза. «амещение молекулы √н–√ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

—интетические гонадолиберины Ч нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин Ч аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона Ч содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. –езультатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона €вл€етс€ более выраженное сродство к рецепторам √н–√ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. “ак, активность гозерелина превышает активность нативного √н–√ в 100 раз, трипторелина Ч в 36 раз, бусерелина Ч в 50 раз, а T 1/2 синтетических гонадотропинов Ч 90Ц120 мин Ч намного превышает T 1/2 нативного √н–√.

¬ мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов √н–√: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. ¬ –оссии зарегистрированы лишь некоторые из них. ѕримен€емые в –оссии противоопухолевые средства Ч аналоги √н–√ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действи€, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

√онадорелин секретируетс€ гипоталамусом не посто€нно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин √н–√ выдел€етс€ каждые 15 мин (фолликул€рна€ фаза цикла) или 45 мин (лютеинова€ фаза цикла и период беременности), у мужчин Ч 90 мин. √н–√ обнаружен у всех млекопитающих. ѕульсирующее выделение √н–√ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

јналоги √н–√ были предложены дл€ клинического использовани€ в 80-е гг. XX в. Ёти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодейству€ с рецепторами √н–√ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимул€цию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к √н–√. ѕосле однократной инъекции аналога √н–√ в результате стимулирующего эффекта усиливаетс€ секреци€ из передней доли гипофиза Ћ√ и ‘—√ (про€вл€етс€ повышением содержани€ тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдаетс€ в первые 7Ц10 дней. ѕри посто€нном длительном применении аналоги гонадорелина подавл€ют высвобождение Ћ√ и ‘—√, снижают функцию €ичек и €ичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Ёффект про€вл€етс€ примерно через 21Ц28 дней, при этом концентраци€ тестостерона в крови у мужчин снижаетс€ до уровн€, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. Ђлекарственна€ кастраци€ї), а уровень эстрогенов в крови у женщин Ч до уровн€, наблюдаемого в постменопаузе. Ёффект €вл€етс€ обратимым и после окончани€ приема препаратов физиологическа€ секреци€ гормонов восстанавливаетс€.

ѕримен€ют аналоги √н–√ при раке предстательной железы Ч они способствуют регрессу опухоли простаты. ∆енщинам назначают при гормонозависимых опухол€х молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометри€, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований.  роме того, аналоги √н–√ примен€ют при лечении бесплоди€ (в программах экстракорпорального оплодотворени€).

ѕобочные эффекты этих Ћ—, возникающие в начале лечени€ и обусловленные временной стимул€цией гипофиза, про€вл€ютс€ в усилении симптомов, либо по€влении дополнительных симптомов основного заболевани€. Ёти €влени€ не требуют отмены препарата. »збежать их при лечении рака предстательной железы позвол€ет одновременное назначение на 2Ц4 неделе антиандрогена.

Ќаиболее часто встречающимис€ нежелательными эффектами у мужчин €вл€ютс€ Ђприливыї, снижение либидо, импотенци€, гинекомасти€. ” женщин часто отмечаютс€ Ђприливыї, усиление потоотделени€ и изменение либидо. ѕри применении аналогов √н–√ у женщин существует риск усилени€ снижени€ плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). «а период 6-мес€чного лечени€ это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

јналоги √н–√ выпускаютс€ в различных лекарственных формах Ч дл€ п/к, в/м, интраназального применени€. ¬нутрь эти Ћ— не назначаютс€, т.к. декапептиды легко расщепл€ютс€ и инактивируютс€ в ∆ “. ”читыва€ необходимость длительного лечени€, аналоги √н–√ выпускаютс€ также в виде лекформ пролонгированного действи€, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Ѕольша€ скорость разрушени€ √н–√ (2Ц8 мин) не позвол€ет использовать его в клинической практике дл€ длительного применени€. ƒл€ √н–√ величина T 1/2 из крови составл€ет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов Ч примерно 3 ч. Ѕиотрансформаци€ осуществл€етс€ в гипоталамусе и гипофизе. ѕри почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозировани€, как правило, не требуетс€.

»нгибиторы ароматазы начали примен€тьс€ в онкологической практике в 70Ц80-е гг. XX в. јроматаза Ч цитохром –450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихс€ в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. јроматаза присутствует в различных ткан€х и органах, включа€ €ичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. ” женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов €вл€ютс€ €ичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуютс€ главным образом вне €ичников. »нгибирование ароматазы приводит к уменьшению образовани€ эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. ќднако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируетс€ усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной св€зи Ч снижение синтеза эстрогенов в €ичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышаетс€. ¬ св€зи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. ¬ постменопаузе, когда €ичники перестают функционировать, ось гипоталамус Ч гипофиз Ч надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических ткан€х, а также в ткани опухоли молочной железы.

ѕервым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколени€ €вл€етс€ аминоглутетимид Ч неселективный ингибитор ароматазы. ѕоскольку аминоглутетимид ингибирует целый р€д ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавл€ет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используетс€ поэтому при болезни »ценко Ч  ушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состо€нием коры надпочечников (может развитьс€ ее гипофункци€).

ѕоиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозировани€, привели к по€влению ингибиторов ароматазы II и III поколений.   насто€щему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединени€ этой группы.

ќсновным показанием дл€ ингибиторов ароматаз €вл€етс€ рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

  группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относ€т митотан и аминоглутетимид. ќни подавл€ют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

√люкокортикоиды Ч преднизолон, дексаметазон (см. √Ћё ќ ќ–“» ќ»ƒџ) в св€зи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов примен€ют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

¬ качестве противоопухолевых средств примен€ют также некоторые аналоги соматостатина. Ќапример, октреотид и ланреотид используют дл€ симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.



<== предыдуща€ лекци€ | следующа€ лекци€ ==>
“орговые названи€ | “орговые названи€
ѕоделитьс€ с друзь€ми:


ƒата добавлени€: 2015-09-20; ћы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 466 | Ќарушение авторских прав


Ћучшие изречени€:

ѕобеда - это еще не все, все - это посто€нное желание побеждать. © ¬инс Ћомбарди
==> читать все изречени€...

1299 - | 1238 -


© 2015-2024 lektsii.org -  онтакты - ѕоследнее добавление

√ен: 0.016 с.