Механизмы действия и эффекты глюкокортикоидов

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения:

· противовоспалительный

· иммуносупрессивный

· противоаллергический

· противошоковый.

Также глюкокортикостероиды применяются в комплексной терапии лейкозов (см. гл. 42).

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами.

Глюкокортикоиды подавляют ак­тивность фосфолипазы А₂. Подавление гидролиза фосфолипазой А₂ мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути - с выключением син­теза простагландинов (см. «Нестероидные противовоспалительные средства»), так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавля­ется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про­тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способнос­тью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е₂ и 1₂.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к сниже­нию количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов сни­жается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз­мы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрип­цию и усиливают деградацию генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, тормо­зят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процес­сах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюко-кортикоидов (см. соответствующие разделы) основаны на метаболических эффектах (тор­можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо­шокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов - ФАТ (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов (повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам.

Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введения опреде­ляется особенностями их химического строения. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении оказывают быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вво­дятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект. Для галогени-зированных (фторированных) глюкокортикоидов характерна высокая противо­воспалительная и низкая минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу.

Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы глюкокортикоидов в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая. Если такой метод не обеспечивает противовоспалительного эффекта, то 2/3 дозы назначают в 8 ч утра, а 1/3 дозы - в 10-12 ч, таким образом вся суточная доза принимается в первой половине дня. При тяжелых состояниях возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема препарата в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь, при этом большая часть дозы принимается утром). При необходимости длитель­ного введения больших доз глюкокортикоидов часто прибегают к другой схеме - назначают через день удвоенную поддерживающую дозу препарата. Это позволяет уменьшить вероятность подавления функции и атрофии коры надпочечников, так как в свободный от приема препарата день происходит повышенный выброс кортикотропина гипофизом, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников.

Глюкокортикоидов, как правило, используют при неэффектив­ности других методов лечения, при этом нередко отмечают многочисленные побочные эффекты.

Побочные эффекты

Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и сни­жение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко­кортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры над­почечников.

Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нару­шения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.

Внешние проявления осложнений (в результате длительного приема глюкокортикоидов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (избыточное накопление жира на груди, животе, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).