Влияние на коагуляцию и накопление в тканях

Gandhi и соавт.³⁶ показали, что после инфузии эквивалентных объемов ГЭК, надир активности фактора VIII через 2 часа после окончания оперативного вмешательства был значительно ниже для ГЭК 670/0,7, чем для ГЭК 130/0,4. Объем эритроцитарной массы, который потребовался для возмещения кровопотери, был значительно больше в группе гетакрахмала по сравнению с группой ГЭК 130/0,4 (13,8 против 8,0 мл/кг). Авторы сделали вывод, что ГЭК 130/0,4 оказывает эквивалентный волемический эффект, но меньше влияет на коагуляцию, по сравнению с ГЭК 670/0,7. Известно, что макромолекулы ГЭК взаимодействуют с тромбоцитами и фактором Виллебранда, способствуя снижению их содержания в плазме крови, и, опосредованно, могут привести к нарушениям гемостаза при введении больших доз медленно метаболизирующегося ГЭК.^19,40,41 Последние исследования у пациентов кардиологического, урологического и ортопедического профиля, а также у больных после оперативных вмешательств на аорте и пострадавших с черепно-мозговой травмой показали, что инфузия ГЭК 130/0,4 в дозе 50 – 70 мл/кг не оказывает негативного влияния на гемостаз по сравнению с контрольными группами. 22, 53,55 -57 Важно, что кровопотеря во время кардиохирургических операций была одинаковой при использовании ГЭК130/0,4 и желатина, который обычно используют для уменьшения влияния на гемостаз.⁴²В исследовании, в которое были включены 449 пациентов хирургического профиля, сравнивали объем кровопотери и потребности в гемотрансфузии на фоне применения ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5. Kozek-Langenecker и соавт. выявили значительно меньшие потери эритроцитов (разница: - 149 мл) и, соответственно, меньший объем гемотрансфузии (- 137 мл) при применении ГЭК 130/0,4. ГЭК 130/0,4 значительно меньше влиял на активированное частичное тромбопластиновое время и фактор Виллебранда по сравнению с ГЭК 200/0,5.

Положительные результаты в исследованиях по безопасности с использованием ГЭК 130/0,4 на взрослых позволили проводить первые исследования в педиатрической практике. Lochbuhler и соавт. сравнивали эффекты ГЭК 130/0,4 и человеческого альбумина у детей младше 24 месяцев при проведении хирургических вмешательств.⁵⁸ Не было выявлено разницы в объеме раствора, который потребовался для стабилизации гемодинамики (группа ГЭК 130/0,4: 16 мл/кг; группа альбумина 17 мл/кг). Авторы сделали вывод, что применение ГЭК 130/0,4 допустимо и безопасно в исследуемой популяции, особенно учитывая воздействие на гемостаз.

Депонирование ГЭК в тканях зависит от общей дозы введенного раствора, длительности введения⁵⁹ и вида ГЭК.^6,7 Депонирование препарата в тканях и длительная циркуляция в плазме крови должны быть минимизированы. ГЭК 130/0,4, который характеризуется быстрой деградацией, минимально депонируется в тканях и имеет короткий период циркуляции в плазме, по сравнению с другими видами ГЭК. Данные недавно проведенного исследования, в которое были включены пациенты хирургического профиля, с использованием больших доз ГЭК130/0,4 (50 мл/кг) свидетельствуют о незначительном депонировании крахмала в тканях и влиянии на гемостаз (хотя депонирование в тканях организма не может быть измерено у живого человека).

Результаты этого исследования подкреплены данными исследований на животных.^56,57 Авторы приведенного исследования^56,57 так же, как и Neff и соавт. (до 70 мл/кг/день ГЭК
130/0,4 в течение нескольких дней)⁵³ не отмечали признаков метаболического ацидоза, хотя препараты приготовлены на основе раствора хлорида натрия. Рисунок 2 подтверждает, что при использовании около 2 л ГЭК 130/0,4 на основе солевого раствора в ортопедической хирургии не приводит к значительному снижению pH или избытку оснований (ранее не опубликованные данные Jungheinrich и соавт.²²).

Рисунок 2. Периоперационные показатели газового состава артериальной крови во время ортопедических операций (ранее не опубликованные данные Jungheinrich и соавт.)22 группа ГЭК 130/0,4 в 0,9% р-ре NaCl (сплошная линия), контрольная группа ГЭК 200/0,5 в 0,9% р-ре NaCl (пунктирная линия) *P<0,05 ЕOS, end of surgery – окончание операции base excess (mmol/L) – избыток оснований mmHg – мм рт.ст. аfter induction – после вводного наркоза +1 hour – через один час end of surgery – окончание операции 5 hour after EOS – через пять часов после окончания операции

Dieterich и соавт. выявили, что ГЭК 200/0,5 с концентрацией в плазме < 30 мг/мл не снижает фагоцитарную активность моноцитов.⁶⁰ Согласно результатам исследований концентрация в плазме более 25 мг/мл нежелательна даже при повторных введениях больших доз пентакрахмалов или тетракрахмалов.^14,22 Влияние ГЭК на почки Результаты некоторых исследований указывают на то, что применение ГЭК может способствовать прогрессированию почечной недостаточности или вызывать морфологические изменения почечной ткани^44,47,49 Эти выводы не могут быть отнесены ко всем видам ГЭК или другим группам пациентов.⁵¹ Ряд исследований не подтверждает наличие нежелательных эффектов на почки.^45,46,52 В исследованиях с применением ГЭК 130/0,4, который быстро метаболизируется и выводится из организма, у пациентов группы риска по почечной недостаточности (предшествующая почечная недостаточность средней и тяжелой степени, пожилые пациенты, терапия высокими дозами ГЭК при черепно- мозговой травме) нежелательных эффектов со стороны почек зарегистрировано не было.^4,48,53 Sakr и соавт. (данные проспективного исследования Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients (SOAP) study) изучали эффекты ГЭК на почечную функцию у 1057 больных в критическом состоянии.^54,61 Показаниями для заместительной почечной терапии являлись причины, не связанные с инфузией ГЭК, такие как рак крови, сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность и изначально нарушенная функция почек. Инфузия ГЭК не влияла на функцию почек и не приводила к необходимости проведения заместительной почечной терапии.

Godet и соавт. применяли ГЭК 130/0,4 (6%, С2/С6>8) и 3% раствор желатина у пациентов, с предшествующей почечной недостаточностью, подвергшихся хирургическому вмешательству на брюшном отделе аорты.⁵⁵ Применение ГЭК 130/0,4 и желатина было одинаково безопасно, периоперационное применение ГЭК 130/0,4 не приводило к прогрессированию почечной недостаточности у пациентов с предшествующим повреждением почек по сравнению с желатином.

Существует несколько причин, по которым в исследованиях с применением медленно метаболизируемых ГЭК (молярное замещение ≥ 0,5) получают различные результаты. Во- первых, существует ограничение максимальной дозы, и противопоказания к использованию препаратов. ГЭК противопоказано применять при анурии, не связанной с гиповолемией, так как почки единственный орган, участвующий в элиминации ГЭК. Во- вторых, следует избегать введения гиперонкотических растворов, не комбинируя инфузионную терапию с кристаллоидными растворами. Гиперонкотическое состояние, особенно спровоцированное введением декстранов или 20% раствора альбумина, может привести к почечной недостаточности. Гломерулярная фильтрация не может происходить, когда градиент гидростатического давления равен или ниже градиента онкотического давления. Раннее лечение этого состояния может разрешить почечную недостаточность.⁶² В-третьих, необходимо принимать во внимание различия фармакокинетики ГЭК. Депонирование в тканях и длительная циркуляция в плазме не являются специфическими эффектами для определенного вида крахмала, но сильно различаются в первом, втором и третьем поколениях ГЭК.

Заключение

Растворы ГЭК сильно различаются в зависимости от фармакокинетики, максимальной суточной дозы и профиля безопасности. Разработка новых молекул ГЭК преследует цель обеспечения более быстрого и полного выведения препаратов. Для ГЭК последнего поколения (молярное замещение 0,4) клиренс в 23 раза выше, чем у гетакрахмалов первого поколения и в пять раз выше, чем у второго поколения пентакрахмалов. Соответственно, накопление в тканях может быть уменьшено и аккумуляция в плазме будет отсутствовать после многократных введений. В нескольких двойных слепых исследованиях, было показано, что волемический эффект ГЭК 130/0,4 эквивалентен ГЭК 200/0,5 и ГЭК 670/0,75. Ранее сделанное предположение о том, что пролонгированная циркуляция ГЭК в сосудистом русле обусловливает более длительный волемический эффект, не подтвердилось. Медленный метаболизм ГЭК не обеспечивает значимый волемический эффект через 24 часа после последнего введения ГЭК.

Научная дискуссия по поводу возможных побочных эффектов ГЭК на функцию почек не закончена. Наличие фармакологических различий ГЭК, особенно таких, как скорость метаболизма и почечная экскреция, у ГЭК 130/0,4 в сравнении с ГЭК 200/0,5 и ГЭК предыдущих поколений позволяют сделать вывод, что последнее поколение ГЭК оказывает наименьшее влияние на почечную функцию. ГЭК 130/0,4 (С2/С6>8) также оказывает минимальный эффект на систему гемостаза и снижает необходимость в гемотрансфузии по сравнению с ГЭК 200/0,5. Повышение безопасности использования ГЭК130/0,4 было признано Европейскими регуляторными органами⁶³, а максимальная суточная доза возросла до 50 мл/кг, что является самой большой допустимой дозой среди всех растворов ГЭК.