Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают Расслабление скелетных мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название — миорелаксанты периферического дей­ствия, так как известны миорелаксанты центрального действия (на­пример, бензодиазепины).

Миорелаксанты применяют в основном в хирургической прак­тике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирующее дей­ствие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного наркоза сначала вызывают анальгезию, затем вык­лючение сознания и только в более высоких концентрациях рас­слабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для нар­коза комбинируют с миорелаксантами.

Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд кураре. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охот­ничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает па­ралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных пригодно в пищу, так как кураре практичес­ки не всасывается в желудочно-кишечном тракте).

В 1942 г. канадский анестезиолог H.R. Griffith и его помощник G.E. Johnson применили очищенный препарат кураре для расслаб­ления скелетных мышц при хирургической операции.

В дальнейшем из растений, используемых для изготовления ку­раре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата.

После внутривенного введения тубокурарина расслабление ске­летных мышц начинается через 1—2 мин; полное расслабление мышц достигается через 3—5 мин. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, ту­ловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зави­симости от дозы 40—60 мин. Восстановление тонуса мышц происхо­дит в обратном порядке.

Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэтической дозы называют широтой миопаралытического действия. У ту­бокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких.

Блокируя N_M-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидеполяризуюшим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолин-эстеразных средств, аиетилхолин вытесняет тубокурарин из соеди­нения с N_M-холинорецепторами При этом нервно-мышечная пере­дача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. В связи с вы­шеизложенным, тубокурарин и другие вещества такого же типа на­зывают миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного дей­ствия. Эти вещества называют также курареподобными средствами.

В настоящее время тубокурарин используют относительно редко в связи с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганглиоблокирующее и гистаминогенное действие, поэтому при его при­менении снижается артериальное давление. В связи с гистаминогенным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.

Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анесте­зиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипе-куроний, атракурий, мивакурий.

Панкуроний (павулон) активнее тубокурарина, практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокируюшими свойствами, но блокирует М₂-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикар­дию. После внутривенного введения препарата миорелаксация раз­вивается через 4-6 мин и продолжается около 60 мин.

Пипекуроний (ардуан) отличается длительностью действия — око­ло 2 ч.

Векуроний (норкурон). Побочные эффекты относительно мало выражены; длительность действия — около 30 мин.

Мивакурий действует 10—20 мин, так как гидролизуется холин-эстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэс-тераза, псевдохолинэстераза).

Атракурий действует 15—30 мин, так как подвергается неэнзимати-ческому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично — действию оутирилхолинэстеразы. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у боль­ных с печеночной или почечной недостаточностью.

В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего кон­курентного действия используют антихолинэстеразные средства, в ча­стности, неостигмин. Для устранения эффектов неостигмина, связан­ных с активацией парасимпатической иннервации, за 5—10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикар-дию).

Кроме миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного дей­ствия, существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из ко­торых в клинической практике применяют суксаметоний (сукцинил-холин, дитилин, листенон).

По химическому строению суксаметоний представляет соедине­ние двух молекул ацетилхолина (диаиетилхолин). Поэтому на N_M-холинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин — вызывает деполяризацию клеточной мем­браны и кратковременные сокращения мышечных волокон — мы­шечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие суксаметония отличается от действия ацетилхолина. В противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вы­зывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мы­шечных синапсах нарушается; после фасцикуляции наступает расслаб­ление скелетных мышц.

Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза). Длительность действия препарата 3-5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы кро­ви суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2-6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания све­жей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).

В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполя­ризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества 1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови, 2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стой­кой деполяризации).

Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполя­ризующих миорелаксантов приведена в табл. 2 на примере тубокурарина и суксаметония.

Побочные эффекты суксаметония:

• мышечные боли после окончания хирургической операции (свя­заны с мышечными фасиикуляциями в начале действия препара­та); возможен рабдомиолиз;

• гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К⁺ в связи со стойкой деполяризацией);