Ћекции.ќрг


ѕоиск:




 атегории:

јстрономи€
Ѕиологи€
√еографи€
ƒругие €зыки
»нтернет
»нформатика
»стори€
 ультура
Ћитература
Ћогика
ћатематика
ћедицина
ћеханика
ќхрана труда
ѕедагогика
ѕолитика
ѕраво
ѕсихологи€
–елиги€
–иторика
—оциологи€
—порт
—троительство
“ехнологи€
“ранспорт
‘изика
‘илософи€
‘инансы
’ими€
Ёкологи€
Ёкономика
Ёлектроника

 

 

 

 


Ћекарственные поражени€ печени

 

≈.ј. ”шкалова

ќбсуждаютс€ причины развити€ острых и хронических лекарственных поражений печени (Ћѕѕ). ќтмечаетс€, что острые Ћѕѕ способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны. ¬ыдел€ют 2 группы Ћѕѕ: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подраздел€ют на иммуноаллергические и метаболические. Ћѕѕ могут про€вл€тьс€ в формах гепатоцеллюл€рного некроза, холестаза, стеатогепатита; иногда они принимают хроническое течение и способны прогрессировать вплоть до развити€ цирроза. –ассматриваютс€ общие подходы к диагностике, профилактике и лечению Ћѕѕ.

ќстрые лекарственные поражени€ печени (Ћѕѕ) способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны [1]. Ћѕѕ описаны при лечении препаратами практически из всех фармакологических классов.   числу наиболее широко примен€емых гепатотоксичных средств относ€тс€: амиодарон, лабеталол, метилдопа, статины, антикоагул€нты из группы производных кумарина, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, фенитоин, вальпроева€ кислота, изониазид, эритромицин, рифампицин, сульфаниламиды, нитрофурантоин, флуконазол, кетоконазол, антиретровирусные и противоопухолевые препараты, метимазол, пропилтиоурацил, метотрексат, фенотиазины, флуоксетин, акарбоза, орлистат, галотан, метотрексат, соли золота и др.

’ронические Ћѕѕ развиваютс€ значительно реже. »х могут вызывать метилдопа, месалазин, миноциклин, нитрофурантоин и фибраты, если лечение ими продолжают на фоне острых гепатотоксических нарушений [2,3].   редким, но серьезным осложнени€м лекарственной терапии относитс€ фулминантна€ недостаточность печени, внезапно развивающа€с€ у практически здоровых лиц и требующа€ в большинстве случаев срочной трансплантации органа. ќна описана при применении более 40 лекарственных препаратов, включа€ такие широко примен€емые средства как парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин [3,4,5]. ¬ европейских станах и —Ўј острые гепатотоксические реакции на фармацевтические средства €вл€ютс€ основной причиной трансплантации печени [5].

¬ целом, лекарства обусловливают до 40% всех случаев гепатита и до 25% Ц фулминантной печеночной недостаточности [6-9]. ѕо подсчетам, Ћѕѕ встречаютс€ в общей медицинской практике с частотой 0,3 случа€ на 100000 пациентов [10], хот€ данные р€да фармакоэпидемиологических исследований позвол€ют считать, что эти цифры занижены. “ак, анализ спонтанных сообщений, полученных Ќовозеландским центром по мониторингу побочных реакций за 20 лет (1974-94 гг.), показал, что Ћѕѕ составл€ют 4,2% (n = 943) от всех сообщенных побочных реакций (n = 22455) [11]. ¬ исследовании, проведенном во ‘ранции, реальна€ частота Ћѕѕ составила 13,9±2.4 на 100000 жителей, стандартизованна€ Ц 8,1±1,5; что оказалось в 16 раз выше, чем это предполагалось на основании спонтанных сообщений о побочных реакци€х [12].

ќднако существуют и противоположные данные, указывающие на гипердиагностику Ћѕѕ, св€занную с отсутствием специфических маркеров дл€ их распознавани€. “ак как по клинической, биохимической и морфологической картине Ћѕѕ в большинстве случаев неотличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушени€, алкогольна€ болезнь печени и т.д.), их диагноз основываетс€ преимущественно на предположени€х лечащего врача. ’от€ международные критерии по оценке гепатотоксических реакций были выработаны на консенсусной конференции около 15 лет назад [13], на практике врачи используют их редко. ѕроведенный в јнглии анализ 52 спонтанных сообщений о гепатотоксических реакци€х с использованием международных критериев показал, что примерно в половине случаев причинно-следственна€ св€зь с лекарственным средством отсутствует [14].

√оспитализации, вызванные Ћѕѕ, встречаютс€ с частотой 1:600 Ц 1:1350 и составл€ют 2-3% от всех госпитализаций, обусловленных осложнени€ми фармакотерапии [6].

„астота гепатотоксических реакций, вызываемых отдельными препаратами, значительно варьирует Ц от 1:100 дл€ изониазида и хлорпромазина и 1:1000 дл€ фенитоина до 1:10000 дл€ сулиндака и 1:100000 дл€ диклофенака [1-4,15]. ќна зависит как от потенциала гепатотоксичности конкретного препарата, так и широты его медицинского применени€. “ак, в вышеприведенном новозеландском исследовании гепатотоксические реакции зарегистрированы при применении 205 препаратов, однако 57% из них приходились на долю 20 лекарственных средств [11]. Ќаиболее часто они встречались при использовании средств дл€ наркоза, противоревматических препаратов, нейролептиков, антидепрессантов, противосудорожных и противотуберкулезных средств. Ќаиболее часто Ћѕѕ вызывал эритромицин, однако обусловленные им гепатотоксические реакции всегда имели благопри€тный исход. –аспространенными этиологическими факторами Ћѕѕ были диклофенак, амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин, но ни один из этих препаратов не приводил к летальным исходам. ¬ целом, по данным новозеландского центра, на долю Ћѕѕ приходилось 7,4% от всех смертей, вызванных побочными реакци€ми лекарственных средств.

¬ фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном во ‘ранции, основными препаратами, вызывающими Ћѕѕ, были антимикробные средства, нейролептики, гиполипидемические и нестероидные противовоспалительные средства (Ќѕ¬—) [12]. ¬ трехлетнем исследовании в одном из гастроэнтерологических отделений ѕольши гепатотоксические реакции наиболее часто вы€вл€лись при лечении амоксициллин/клавуланатом, гиполипидемическими и противотуберкулезными препаратами [16].

ќсобое внимание заслуживают побочные реакции со стороны печени антимикробных препаратов и Ќѕ¬—. ’от€ эти медикаменты вызывают гепатотоксические реакции с невысокой частотой, их широкое медицинское применение и значительные объемы потреблени€ могут обусловливать Ћѕѕ у достаточно большого числа лиц [17,18].

—реди антибиотиков наибольшее беспокойство вызывает амоксицилин/клавуланат [17,19]. “€желые гепатотоксические реакции описаны при применении ко-тримоксазола, особенно у пациентов со —ѕ»ƒом [20]. ¬ыраженным гепатотоксическим действием обладают противотуберкулезные и антиретровирусные средства, прежде всего, изониазид, рифампицин и невирапин, а также тетрациклины и пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин и др.) при применении в высоких дозах [3,17,21]. ћиноциклин и нитрофурантоин могут вызывать хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный гепатит [17,20,22]. ѕри лечении высокими дозами внутривенных тетрациклинов, прежде всего, беременных, описаны т€желые жировые изменени€ печени, однако в насто€щее врем€ в св€зи с ограниченным применением тетрациклинов в целом и, особенно, в период беременности, это осложнение практически не встречаетс€ [20]. „астота Ћѕѕ под вли€нием итраконазола составл€ет 3,2 на 100000 назначений, флуконазола Ц 1,4 на 100000 [23].

ѕри использовании Ќѕ¬— описаны разнообразные поражени€, начина€ от транзиторного повышени€ уровн€ печеночных ферментов и конча€ фулминантным гепатитом [24]. Ќекоторые препараты этой группы, например, беноксапрофен и бромфенак, были отозваны с фармацевтического рынка именно из-за гепатоксичности. ¬ насто€щее врем€ особое внимание привлекают побочные реакции со стороны печени, вызываемые нимесулидом [25], применение которого в 2002 г. было приостановлено в ‘инл€ндии и »спании [26,27].

¬ клинических исследовани€х продолжительностью 15 и 30 дней нимесулид вызывал менее чем двукратное повышение активности печеночных ферментов у 0,4% пациентов [28]. ѕри удлинении продолжительности лечени€ до 6-12 мес€цев повышенна€ активность ферментов регистрировалась у 1,5% больных. ѕодобные легкие нарушени€ функции печени описаны при применении практически всех Ќѕ¬— [6].

¬ период между 1985 и 2001 гг. основной производитель препарата компани€ Helsinn Healthcare получила сообщени€ о 195 побочных реакци€х со стороны печени, из которых 123 были оценены как серьезные и 72 Ц несерьезные [25]. ѕо подсчетам, за этот период нимесулид получили 304 млн. пациентов, т.е. частота поражений печени при его применении составила 0,1 на 100000 пациентов. “аким образом, даже если эта частота на самом деле несколько выше, она все равно остаетс€ низкой и сопоставимой с таковой дл€ большинства Ќѕ¬—.

јналогичные результаты были получены и в ретроспективном когортном исследовании, проведенном в одном из районов »талии с населением в 835 млн. человек, где нимесулид €вл€етс€ самым широко примен€емым Ќѕ¬— [29]. ¬ данном исследовании при лечении нимесулидом риск всех гепатопатий повышалс€ в 1,3 раза, серьезных гепатопатий Ц в 1,9 раза.

¬ последние годы по€вились сообщени€ о поражени€х печени под вли€нием целекоксиба. ќпубликовано не менее 4 случаев холестатического гепатита, св€занного с применением препарата [30].

—пектр гепатотоксических реакций Ќѕ¬— продолжает расшир€тьс€, поступают сообщени€ об их интерактивном взаимодействии с гепатитом — [15]. ¬ целом, число Ћѕѕ увеличиваетс€ параллельно росту мирового фармацевтического рынка [31,32]. √епатотоксические реакции вы€вл€ютс€ у новых лекарственных средств, по€вл€ющихс€ на рынке. “ак, недавно зарегистрирован первый случай Ћѕѕ при применении антагониста ангиотензиновых рецепторов - кандесартана [33]. ќни описаны при лечении относительно новой фармакологической группой Ц антагонистами лейкотриеновых рецепторов [34]. ѕеченочна€ недостаточность достаточно часто наблюдаетс€ при применении нового противоэпилептического средства - фелбамата [35]. ќстрый гепатит зарегистрирован и при лечении новым фторхинолоном гатифлоксацином [36].

–иск Ћѕѕ выше у женщин и лиц старше 50 лет [11,37]. Ќапротив, в детском возрасте они развиваютс€ значительно реже, чем у взрослых [38].

Ћѕѕ прин€то подраздел€ть на 3 основные группы: гепатоцеллюл€рные, холестатические и смешанные. ћишенью токсического действи€ могут быть гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). Ћѕѕ могут включать повреждени€ паренхимы, привод€щие, в итоге, к некрозу или апоптозу; стеатоз; холестаз; образование гранулемы; сосудистые расстройства; злокачественное перерождение и др. [39]. ќсновные виды Ћѕѕ и препараты, наиболее часто их вызывающие, представлены в таблице.

Ќекоторые лекарственные средства могут вызывать разнообразные поражени€, однако дл€ большинства характерен определенный тип. Ќапример, галотан и изониазид вызывают некроз печени, а хлорпромазин и эритромицин, в первую очередь, индуцируют холестатическую реакцию, котора€ может сочетатьс€ с гепатитом [2]. Ќебольша€ желтуха может быть следствием индуцированного лекарством гемолиза. ¬ этом случае печень не поражаетс€, и активность печеночных ферментов остаетс€ в норме.

ћеханизм неблагопри€тного действи€ лекарственных средств на печень, как правило, сложнен и в большинстве случаев изучен не до конца. — концептуальной точки зрени€, выдел€ют 2 группы поражений: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подраздел€ют на иммуноаллергические и метаболические.

ѕр€мое токсическое действие характерно дл€ четыреххлористого углерода, препаратов фосфора, высоких доз тетрациклинов и р€да др. ѕоражени€, вызываемые этими веществами, €вл€ютс€ дозозависимыми и их, как правило, можно предсказать.

Ќапротив, идиосинкразические Ћѕѕ развиваютс€ в редких случа€х, у Ђвосприимчивыхї пациентов. ѕри этом типе поражений гепатотоксический эффект не зависит от дозы препарата, и предусмотреть развитие неблагопри€тной реакции практически невозможно. ’от€ Ђвосприимчивостьї обычно рассматривают как эквивалент гиперчувствительности, доказательства истинной аллергической реакции в большинстве случаев отсутствуют.

¬ насто€щее врем€ по€вл€етс€ все больше сведений, указывающих на то, что разделение Ћѕѕ на 2 вышеуказанные группы достаточно условно. Ќапример, показано, что некоторые препараты, ранее рассматриваемые в качестве аллергенов, могут пр€мо повреждать мембраны клеток вследствие образовани€ токсичных промежуточных продуктов метаболизма. Ѕольшое значение в их образовании принадлежит энзиматической системе цитохрома P450. »зменение активности его изоферментов под вли€нием генетических факторов или факторов окружающей среды €вл€етс€ ключевым моментом, определ€ющим восприимчивость к токсическим эффектам. Ќапример, индукци€ изофермента CYP2E1, возникающа€ на фоне хронического потреблени€ алкогол€ или изониазида, приводит к выраженному усилению токсического действи€ парацетамола за счет значительного увеличени€ доли препарата, метаболизирующегос€ с образованием биологически активного промежуточного продукта. Ќестабильные промежуточные метаболиты, св€зыва€сь с клеточными белками и макромолекулами, оказывают пр€мой токсический эффект на гепатоциты. Ѕелковые продукты, образующиес€ в процессе метаболизма, могут восприниматьс€ иммунной системой как неоантигены. ¬ результате активации иммуноцитов образуютс€ аутоантитела и развиваетс€ клеточный иммунный ответ, который, в свою очередь, приводит к повреждению гепатоцитов. јутоантитела избирательно направлены против определенных изоферментов, принимающих участие в метаболизме исходного препарата [2].

¬ажную роль в усилении гепатотоксического действи€ р€да лекарственных средств играет генетический полиморфизм [41]. “ак, дефицит изофермента CYP2D6 приводит к усилению гепатотоксичности пергексилина, дефицит CYP2C19 Ц тетрабамата. ћедленное ацетилирование, обусловленное дефицитом N-ацетилтрансферазы 2, способствует развитию гепатита при применении сульфаниламидов. √енетически обусловленный дефицит глутатионсинтетазы может повышать восприимчивость к токсическому действию р€да препаратов, включа€ парацетамол.

—уществуют и другие механизмы гепатотоксического действи€ лекарственных средств. Ќапример, имеющиес€ в насто€щее врем€ сведени€ позвол€ют предположить, что в развитии гепатотоксического действи€ Ќѕ¬— основное место принадлежит трем механизмам Ц повреждению митохондрий, индукции холестаза и образованию реактивных метаболитов [25]. ќднако недавно было показано, что угнетение циклооксигеназы также способствует их гепатотоксическому эффекту [42].

≈ще одним клеточным механизмом защиты в ответ на воздействие лекарственных средств €вл€етс€ конституциональный дефицит. Ётот механизм еще недостаточно хорошо изучен, однако показано, что он играет определенную роль в повышении риска гепатотоксичности галотана, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, сульфаниламидов, карбамазепина и аминептина [42].

Ѕольшинство клинически выраженных гепатотоксических реакций €вл€ютс€ непредсказуемыми и развиваютс€ после достаточно длительного латентного периода Ц от 1-8 недель до 12 мес€цев. ѕричины такого латентного периода требуют дальнейшего изучени€. ¬озможно, что он необходим дл€ достижени€ определенной кумул€тивной дозы препарата. ќбычно иммунные поражени€ печени, вызванные лекарственными средствами, саморазрешаютс€ после их отмены. ѕри продолжающемс€ лечении некоторыми препаратами, например, метилдопой, миноциклином и нитрофурантоином, может развитьс€ хронический гепатит [2].

√епатоцеллюл€рный некроз

√епатоцеллюл€рный некроз возникает вследствие как пр€мого токсического действи€ лекарственных средств, так и идиосинкразической реакции [1-4,6]. »стинными гепатоксинами €вл€ютс€ четыреххлористый углерод, фосфор, хлороформ и соединени€ золота. ¬ высоких дозах таким действием обладают и внутривенные тетрациклины.

Ћекарственно-индуцированный гепатит может про€вл€тьс€ как в первый день приема препарата, так и через несколько мес€цев после начала лечени€. ќн имеет острое начало с лихорадкой, ознобом, кожными сып€ми, зудом, атралгией, анорексией и тошнотой. ѕозже могут возникать желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. ѕри отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. ќднако при т€желых реакци€х летальные исходы могут наблюдатьс€ даже после отмены лекарственного средства.

ќдной из основных причин фулминантной недостаточности печени €вл€етс€ остра€ передозировка парацетамола. “оксичность парацетамола тесно св€зана с его метаболизмом. ¬ терапевтических дозах он метаболизируетс€ преимущественно путем образовани€ конъюгатов с сульфатом и глюкуронидом. ѕримерно 5-10% препарата окисл€етс€ под вли€нием изоферментов цитохрома P450 (преимущественно CYP2E1 и CYP3A4) с образованием токсичного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI), который обезвреживаетс€ глутатионом и выдел€етс€ с мочой или желчью [43]. „асть NAPQI, котора€ не подвергаетс€ инактивации, может св€зыватьс€ с гепатоцитами и вызывать некроз клеток.

ѕри применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах, в св€зи с небольшим количеством образующегос€ NAPQI и адекватными запасами глутатиона, парацетамол не вызывает нежелательных эффектов в отношении печени и имеет отличный профиль переносимости. ќднако потребление препарата в высоких дозах Ц взрослыми в разовой дозе 10-15 г или в суточной дозе более 4 г в течение нескольких дней Ц приводит к истощению запасов глутатиона и накоплению токсичного метаболита. “оксичность парацетамола также увеличиваетс€ на фоне хронического злоупотреблени€ алкоголем, привод€щего, с одной стороны, к индукции цитохрома P450 и усиленному образованию токсичных продуктов метаболизма, с другой Ц к истощению запасов глутатиона.

”силение гепатотокичности парацетамола в св€зи с повышенным образованием NAPQI наблюдаетс€ при недостаточном питании [44]. ¬следствие усилени€ активности изофермента CYP2E1 образование токсичного промежуточного метаболита может также увеличиватьс€ при дефиците белка в диете [45], ожирении [46], плохо контролируемом сахарном диабете [47]. ≈го инактиваци€ вследствие уменьшени€ образовани€ глутатиона снижаетс€ у пациентов с хронической белковой недостаточностью [48].  роме того, риск гепатотоксичности парацетамола увеличиваетс€ при одновременном применении с большим количеством лекарственных средств, способных вли€ть на его выведение из организма и/или активность CYP2E1 [49].

ќбразование NAPQI может повышатьс€, а способность к его обезвреживанию Ц снижатьс€ под вли€нием генетически обусловленных изменений активности изофермента CYP2E1 и глутатионсинтетазы [50,51]. Ћицам с семейным анамнезом гепатотоксических реакций парацетамол следует назначать с осторожностью [49].

 линически поражение печени, вызванное препаратом, обычно про€вл€етс€ при развитии острого гепатоцеллюл€рного некроза, т.е. через 2-5 дней после приема парацетамола. Ћетальные исходы чаще наблюдаютс€ при превышении разовой дозы в 25 г. «начительно меньшие дозы могут оказатьс€ фатальными дл€ лиц, злоупотребл€ющих алкоголем.

” детей риск развити€ гепатотоксических реакций парацетамола, в целом, ниже, чем у взрослых [49]. ¬ большинстве случаев они возникают вследствие терапевтических ошибок или попыток к самоубийству. ѕоражени€ печени у детей чаще развиваютс€ на фоне кумул€тивной токсичности при многократном приеме препарата, чем при однократной передозировке [52]. ќднако описаны случаи развити€ гепатотоксических реакций и при приеме разовой дозы 120-150 мг/кг [53].

»диосинкрази€

Ћекарственные средства могут вызывать острый гепатоцеллюл€рный некроз, клинически, биохимически и гистологически не отличимый от вирусного гепатита [1-4]. “акую реакцию прин€то считать идиосинкразической, но точный ее механизм не €сен и, по всей веро€тности, различаетс€ дл€ разных препаратов. »диосинкразические Ћѕѕ могут вызывать многие лекарства, в т.ч. изониазид, метилдопа, ингибиторы моноаминооксидазы, индометацин, диклофенак, пропилтиоурацил, фенитоин, галотан и др. —реди них наиболее тщательно изучены изониазид и галотан.

»зониазид вызывает небольшое, обычно транзиторное, повышение уровн€ аминотрансфераз примерно у 20% пациентов [6]. »стинный гепатит встречаетс€ у 1-2% пациентов и может приводить к летальным исходам. Ёто осложнение более характерно дл€ лиц в возрасте старше 35 лет, получающих одновременно рифампицин. »меютс€ данные, что гепатит наиболее часто развиваетс€ у медленных ацетил€торов, однако роль скорости ацетилировани€ препарата в развитии Ћѕѕ продолжает дискутироватьс€. ¬ отличие от большинства лекарственных гепатитов, которые про€вл€ютс€ в первые недели после начала лечени€, поражение печени, возникающее при лечении изониазидом, может быть отсрочено до 1 года, в св€зи с чем установление причинно-следственной св€зи с препаратом затруднено. ¬ случае продолжени€ применени€ изониазида хронический гепатит прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени. Ќе вполне €сно, возникает ли эта реакци€ по механизму гиперчувствительности или вызвана гепатотоксичными метаболитами. ¬ насто€щее врем€ все больше данных свидетельствуют в пользу последнего механизма.

–иск гепатита при лечении противотуберкулезными препаратами в значительной степени определ€етс€ генным полиморфизмом изофермента CYP2E1. ” пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 c1/c1 риск гепатотоксичности значительно выше (20%; отношение шансов 2,52), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (CYP2E1 c1/c2 или c2/c2; 9,0%; р = 0,009) [53].

–езультаты проведенного в японии исследовани€ свидетельствуют о том, что восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиватьс€ [54]. “ак, в период 1980-83 гг. частота гепатитов при применении комбинации изониазида и рифампицина составл€ла 9,0% (10/111), 1987-88 гг. Ц 17,6% (23/131), 1991-92 гг. Ц 21,1% (26/123), а в 1998-2000 гг. Ц 27,4% (32/117). »сследователи св€зывают повышение частоты гепатотоксических реакций с неблагопри€тным воздействием на печень факторов окружающей среды.

√алотан-индуцированный гепатит наблюдаетс€ в клинической практике достаточно редко, обычно при повторном назначении анестетика через короткий промежуток времени после первого применени€ [2]. ѕредупреждающим сигналом может быть необъ€снима€ послеоперационна€ лихорадка. ѕатогенез повреждени€ до конца не €сен, определенное значение могут иметь разные механизмы: образование промежуточных продуктов метаболизма, гипокси€ клеток, перекисное окисление липидов и иммунологические нарушени€. ‘актором риска €вл€етс€ ожирение, возможно, из-за того, что метаболиты галотана накапливаютс€ в жировой ткани.

¬ типичных случа€х гепатит развиваетс€ в интервале от нескольких дней до двух недель после хирургической операции, сопровождаетс€ лихорадкой и часто бывает т€желым. ѕри дифференциальной диагностике с посттрансфузионным вирусным гепатитом следует учитывать более короткий латентный период, отрицательные серологические тесты на гепатиты ¬ и —, в некоторых случа€х наличие эозинофилии или кожной сыпи и иногда небольшие гистологические различи€. ” некоторых пациентов можно обнаружить антитела к CYP2E1. —мертность при галотановом гепатите высока€, но выжившие поправл€ютс€ быстро. јналогичный синдром могут вызывать и другие анестетики Ц метоксифлуран и энфлуран.

’олестаз

Ћекарственные средства Ц главна€ причина развити€ острого холестаза [39]. ќн описан при применении многих препаратов из разных фармакологических групп, в т.ч. эстрогенов, анаболических стероидов, тамоксифена, хлорпромазина, эритромицина и новых макролидов, оксипенициллинов, тиклопидина, терфенадина, тербенафина, нимесулида, ибупрофена, ирберсартана, фторхинолонов, амоксициллин/клавуланата, статинов, пропафенона, фитопрепаратов (большой чистотел, солодка) и др. [55,56].

Ћекарственно-индуцированный холестаз может возникать вследствие нарушени€ гепатоцеллюл€рной секреции желчи (изолированный холестаз или холестатический гепатит), обструкции мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков и внепеченочной обструкции (склерозирующий холангит). ћеханизмы развити€ гепатоцеллюл€рного холестаза включают угнетение различных транспортных систем, отравление цитоскелета, нарушени€ гомеостаза внутриклеточного кальци€ и повышенную проницаемость мембран с регургитацией компонентов желчи в плазму [57].

»золированный гепатоцеллюл€рный холестаз чаще наблюдаетс€ при применении половых гормонов и анаболических стероидов. Ћекарственно-индуцированна€ холангиопати€ (холестаз в мелких или междолевых протоках) может протекать остро и саморазрешатьс€ после отмены препарата или, напротив, принимать зат€жное течение, привод€ к дуктопении, а иногда и билиарному циррозу. ѕредполагают, что в развитии цирроза основную роль играют иммунные механизмы.

¬нутриартериальное введение химиотерапевтических средств, прежде всего флоксуридина, с целью лечени€ печеночных метастазов вызывает склерозирующий холангит со стриктурами в местах сли€ни€ печеночных протоков. Ќекоторые препараты могут образовывать осадок в желчи, привод€ к ее сладжу или формированию камней в желчном пузыре и/или общем желчном протоке.

 линически лекарственно-индуцированный холестаз может про€вл€тьс€ различными синдромами и сочетатьс€ с гепатитом разной степени выраженности. ¬ целом, прогноз при холестатических поражени€х благопри€тный, за исключением редких случаев, когда развиваетс€ синдром исчезающего желчного протока [58]. „еткие клинические различи€ существуют, по крайней мере, между двум€ типами холестатического поражени€ Ц фенотиазиновым и стероидным.

’олестаз фентиазинового типа встречаетс€ примерно у 1% пациентов, получающих хлорпромазин и значительно реже Ц другие фенотиазины. ќн представл€ет собой перипортальную воспалительную реакцию, часто имеющую острое начало с лихорадкой, значительным повышением уровн€ аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. ƒифференциальна€ диагностика с внепеченочной обструкцией затруднена даже при исследовании биоптата. —читают, что данна€ реакци€ имеет идиосинкразическую природу, в некоторых случа€х она сопровождаетс€ эозинофилией и другими признаками гиперчувствительности. »меютс€ и признаки пр€мой токсичности в отношении печеночных канальцев, возможно, вследствие воздействи€ на мембраны ј“‘-азы. ѕри отмене препарата обычно наступает полное саморазрешение, но в редких случа€х возможно прогрессирование в хроническое билиарное циррозоподобное заболевание. —ходна€ клиническа€ картина наблюдаетс€ при применении трициклических антидепрессантов, эритромицина эстолата и многих других лекарственных средств, хот€ возможность развити€ хронических поражений печени при лечении этими препаратами окончательно не установлена.

’олестаз стероидного типа не сопровождаетс€ выраженным гепатоцеллюл€рным воспалением. ƒл€ него более характерно постепенное начало без системных симптомов. ”ровень щелочной фосфатазы повышен, но активность аминотрасфераз обычно не мен€етс€. ѕри биопсии печени определ€етс€ только стаз желчи в центральной зоне с небольшой портальной реакцией или гепатоцеллюл€рным расстройством. ѕосле отмены препарата наступает полное саморазрешение. Ётот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы, метилтестостерон и сходные с ними препараты, большинство из которых €вл€ютс€ стероидами, содержащими в положении C-17 OH-группу. ќн развиваетс€ в среднем у 1-2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы, однако частота варьирует в разных регионах мира, возможно, вследствие генетических факторов. ’олестаз стероидного типа, по-видимому, представл€ет собой усиленный физиологический эффект половых гормонов, привод€щий к повышенному образованию желчи, но точный механизм его развити€ не известен.

’олестаз стероидного типа тесно св€зан с холестазом беременности: в случа€х, когда холестаз наблюдалс€ при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивалс€ при приеме пероральных контрацептивов, он часто впоследствии развиваетс€ в период беременности.

  другим препаратам, относительно часто вызывающим холестаз (обычно в сочетании с гепатитом), относ€тс€ амоксициллин/клавуланат, пенициллиназорезистентные пенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.) и некоторые макролиды, прежде всего, эритромицин [19,20]. ≈сть сведени€, что холестаз может развиватьс€ при применении фторхинолонов [20].

ƒругие реакции

Ќекоторые препараты (Ќѕ¬—, ацетилсалицилова€ и аминосалицилова€ кислоты, сульфаниламиды, нитрофурантоин, хинидин, аллопуринол, вальпроева€ кислота и др.) могут вызывать смешанные формы Ћѕѕ, гранулематозную реакцию или разновидности поражений, которые трудно поддаютс€ классификации [2-4,6,8]. –азнообразные поражени€ печени характерны дл€ многих антинеопластических препаратов.

ѕовышение активности ферментов печени более чем в 3 раза от исходного уровн€ наблюдаетс€ примерно у 1-2% пациентов, получающих статины, но серьезные Ћѕѕ при их применении развиваютс€ редко [59,60]. ќпубликовано несколько сообщений о гепатите, индуцированном статинами. Ћѕѕ, вызванные статинами (включа€ гепатиты), саморазрешаютс€ после отмены препарата, однако в случае одновременного применени€ гепатотоксических веществ, включа€ алкоголь, или средств, угнетающих ферменты цитохрома P450, могут развиватьс€ нарушени€ функции печени или миопати€. √епатотоксические реакции наблюдаютс€ и при применении другого гиполипидемического препарата Ц ниацина.

¬ редких случа€х лекарственные средства привод€т к развитию стеатогепатита [61,62].  ортикостероиды, тамоксифен и эстрогены могут выступать в качестве Ђпусковыхї факторов стеатогепатита у предрасположенных лиц, например, больных диабетом, ожирением центрального происхождени€ или гипертриглицеридемией. »ногда лекарственные препараты могут €вл€тьс€ и единственной причиной стеатогепатита [61]. Ёто наиболее характерно дл€ амиодарона и пергексилина. ќба препарата имеют одинаковый механизм действи€, воздейству€ на продукцию ј“‘ митохондри€ми и катаболизм жирных кислот. Ћекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развиваетс€ на фоне длительной фармакотерапии (более 6 мес€цев) и, по-видимому, св€зан с кумул€цией препаратов. √истологическа€ картина напоминает алкогольгную болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит. ¬ развитии стеатогепатита может играть роль токсический механизм, включающий повреждение митохондрий и нарушение b-окислени€ жирных кислот, что влечет за собой генерацию реактивных радикалов кислорода и истощение запасов ј“‘. ѕри лечении пергексилина малеатом развитию стеатогепатита способствует генный полиморфизм CYP2D6, привод€щий к замедлению окислени€ препарата.  ак указывалось выше, острые жировые изменени€ печени могут вызывать тетрациклины, Ќѕ¬—, а также кортикостероиды, вальпроева€ кислота и противоопухолевые препараты.

ќсобенностью стеатогепатита, вызванного некоторыми лекарственными средствами, €вл€етс€ его продолжающеес€ прогрессирование после отмены препарата.

’ронические поражени€ печени

ѕовреждени€ печени, неотличимые от хронического гепатита, способны вызывать изониазид, метилдопа и нитрафурантоин [2]. Ћѕѕ может начинатьс€ как острый гепатит (или более постепенно) и прогрессировать до развити€ цирроза. ’роническое гепатитоподобное заболевание с рубцеванием описано у пациентов, длительное врем€ принимающих парацетамол в дозах до 3 г в сутки. „аще оно развиваетс€ у алкоголиков. ’роническое Ћѕѕ при лечении парацетамолом следует заподозрить у лиц, злоупотребл€ющих алкоголем, с необычно высокими уровн€ми аминотрансфераз, особенно аспартатаминотрансферазы (ее уровень при чисто алкогольном гепатите редко превышает 300 ћ≈) [4]. ¬ редких случа€х хроническое поражение печени, гистологически не отличимое от алкогольной болезни печени, вызывает антиаритмический препарат амиодарон [62]. ѕатогенез заболевани€ св€зан с мембранным фосфолипидозом.

 ак уже указывалось выше, хронический холестаз с билиарным фиброзом может вызывать хлорпромазин. ” пациентов, длительное врем€ получающих метотрексат, иногда развиваетс€ медленно прогрессирующий фиброз печени с рубцеванием [61]. ѕри этом показатели функциональных тестов печени обычно остаютс€ в норме или измен€ютс€ незначительно. ƒл€ постановки диагноза требуетс€ проведение биопсии печени. ’от€ фиброз печени, развивающийс€ на фоне длительной терапии метотрексатом, редко имеет клиническое значение, большинство экспертов рекомендуют проведение биопсии, если кумул€тивна€ доза препарата достигает 1,5-2 г. ћетотрексат способствует ухудшению фиброза у лиц с неалкогольным стеатогепатитом.

ѕри применении препаратов мышь€ка развиваетс€ нецирротический фиброз печени с портальной гипертензией [2]. ’роническое рубцевание описано у лиц, потребл€вших огромные количества витамина ј или ниацина [2].

ѕероральные контрацептивы способны в редких случа€х вызывать фокальную узелковую гиперплазию и доброкачественные аденомы печени, еще реже Ц гепатоцеллюл€рную карциному [40]. ѕри их длительном приеме может наблюдатьс€ тромбоз печеночных вен с синдромом Ѕад- иари, €вл€ющийс€ про€влением общей тенденции к повышению свертываемости крови. ѕероральные контрацептивы повышают литогенный индекс желчи и склонность к образованию камней [63].

–иск образовани€ желчных камней повышен и при применении клофибрата [63]. Ќе исключено, что он увеличиваетс€ при лечении другими гиполипидемическими средствами из группы фибратов, но из-за относительно небольшого опыта их клинического применени€ это пока не подтверждено [63].

÷ефалоспорин III поколени€ цефтриаксон индуцирует обратимый сладж желчи у 25-45% пациентов [63]. ќднако примерно у 2% больных, получающих цефтриаксон, развиваетс€ холелитиаз, нередко требующий хирургического вмешательства [64]. ’олелитиаз €вл€етс€ осложнением длительного (более 1 года) использовани€ октреотида примерно у 50% пациентов [63]. ≈сть сообщени€ о способности циклоспорина, дапсона, антикоагул€нтов, наркотических и антихолинергических средств вызывать желчекаменную болезнь.

  острым и хроническим Ћѕѕ могут приводить лекарственные препараты растительного происхождени€ и традиционные медикаментозные средства [40,65,66].   растительным средствам, способным вызывать Ћѕѕ, относ€т алкалоиды пирролизидина, дубровник обыкновенный, чапарель, китайские травы Jin Bu Huan и Ma-Huang.

ƒиагностика, профилактика и лечение лекарственных поражений печени

ƒиагноз Ћѕѕ ставитс€ преимущественно путем исключени€ других причин (гепатиты ј, ¬, —, вызванные вирусом Ёпштейн-Ѕарр, цитомегаловирусом, ишеми€ и заболевание желчевывод€щих путей). ћеждународные критерии оценки Ћѕѕ, выработанные на консесусной конференции, предлагают оценивать [13]:

1. ¬ременной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции:

o Ђпредположительныйї Ц от 5 до 90 дней;

o Ђсовместимыйї Ц 90 дней.

2. “ечение реакции после отмены препарата:

o Ђочень предположительноеї Ц снижение уровн€ печеночных ферментов на 50% от избыточного выше верхней границы нормы в течение 8 дней;

o Ђпредположительноеї Ц снижение уровн€ печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней дл€ гепатоцеллюл€рного и 180 дней Ц дл€ холестатического поражени€

3. »сключение альтернативной причины реакции путем тщательного обследовани€, включа€ биопсию печени.

4. ѕоложительный ответ на повторное введение препарата (по крайней мере, повышение уровн€ ферментов в 2 раза), когда оно допустимо.

–еакцию расценивают как Ђсв€занную с препаратомї в случае, если она удовлетвор€ет трем первым критери€м или двум из первых трех и четвертому критерию. Ћекарственную этиологию всегда следует иметь в виду при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, если поражение печени возникает в течение 3 мес€цев после начала лечени€. ѕоложительный ответ на повторное введение €вл€етс€ наиболее надежным методом диагностики Ћѕѕ, однако прибегать к нему не следует, когда в патогенезе реакции имеет значение гиперчувствительность. Ѕиопси€ печени в большинстве случаев не имеет диагностического значени€, но позвол€ет оценить прогноз. ¬ некоторых случа€х в крови больных вы€вл€ютс€ антитела к определенным изоферментам цитохрома P450, однако их определение провод€т только в специализированных лаборатори€х.

ќсновной мерой профилактики Ћѕѕ €вл€етс€ тщательный мониторинг [67]. ќн рекомендуетс€ при применении всех потенциально гепатотоксичных средств. ”ровень ферментов печени обычно определ€ют ежемес€чно. ¬ случае, когда уровень аланинаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 3 раза и более, препарат следует отменить. ѕоказани€ми к немедленной отмене препарата €вл€етс€ по€вление у больного лихорадки, сыпи или зуда. ¬ некоторых случа€х предупредить Ћѕѕ можно путем коррекции доз. Ќапример, у лиц, хронически злоупотребл€ющих алкоголем, доза парацетамола не должна превышать 2 г/сут. ѕри реакци€х гиперчувствительности следует избегать препаратов, способных вызывать перекрестные аллергические реакции, т.е. представителей той же химической группы, например, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, галогенированных анестетиков и т.д.

ќтмена препарата €вл€етс€ и основным терапевтическим меропри€тием, так как во многих случа€х Ћѕѕ саморазрешаютс€ после прекращени€ лечени€. ѕри всех формах лекарственно-индуцированного гепатита смертность составл€ет, в среднем, 10% [40]. ѕлохой прогноз св€зан с острой печеночной недостаточностью. ѕри наличии антидота следует ввести его как можно быстрее. Ќапример, при введении N-ацетилцистеина в течение 10 часов после приема парацетамола, т€желых поражений печени можно избежать почти у всех пациентов. ќтсрочка введени€ антидота до 16-20 часов значительно снижает эффективность лечени€, но определенный положительный эффект можно получить и в случае, когда после приема парацетамола прошло 36-48 часов [49]. N-ацетилцистеин ввод€т внутрь (140 мг/кг, затем по 70 мг/кг каждые 4 часа в течение 3 дней) или внутривенно (инфузи€ в дозе 300 мг/кг в течение 20 часов, причем 50% дозы вводитс€ в первые 15 минут).

ѕациентам с выраженными про€влени€ми реакций гиперчувствительности, например, с эксфолиативным дерматитом, вызванным фенитоином, рекомендуют короткий курс глюкокортикоидов в высоких дозах [68]. ’от€ эффективность глюкокортикоидов в данной ситуации не доказана, клинический опыт свидетельствует, что они безопасны и могут быть полезны. ¬ случа€х т€желой острой токсичности единственной мерой, позвол€ющей спасти жизнь больного, может быть трансплантаци€ печени.

Ћечение лекарственного холестаза имеет преимущественно поддерживающий характер [58]. ѕрежде всего, следует отменить препарат, вызвавший реакцию. ƒл€ облегчени€ зуда используют колестирамин или урсодеоксихолиевую кислоту, при их неэффективности Ц рифампицин и антагонисты опиоидов. ѕри длительном холестазе, особенно у пациентов с риском развити€ билиарного цирроза и печеночной недостаточности, крайне важна нутритивна€ поддержка.

¬ качестве средств лечени€ и профилактики Ћѕѕ могут быть использованы гепатопротективные средства, например давно известный комплексный растительный препарат Ћив.52, обладающий, помимо прочего, выраженным желчегонным действием. √епатопротективный эффект Ћив.52 св€зан со стабилизирующим вли€нием на печеночно-клеточные мембраны, в т.ч. фермент Na+/K+-ј“‘азу [69], и усилением пассажа желчи в кишечник. »меютс€ клинические и лабораторные данные, свидетельствующие об ослаблении гепатотоксических реакций парацетамола, рифампицина, изониазида и р€да других препаратов при их совместном применении с Ћив.52 [70].

 

 

Ћитература

 

 

1. Biour M, Jaillon P. [Drug-induced hepatic diseases]. Pathol Biol (Paris) 1999;47:928-37.

2. Liu ZX, Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2002;6:467-86.

3. Barbare JC, Imbert A, Benkirane A. [Hepatotoxicity of medications]. Presse Med 2001;30:673-6.

4. Teschke R. [Drug-induced liver diseases]. Z Gastroenterol 2002;40:305-26.

5. Higgins PD, Fontana RJ. Liver transplantation in acute liver failure. Panminerva Med 2003;45:85-94.

6. Dossing M, Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug Saf 1993;9:441-9.

7. Farwell GC. Drug-induced hepatic injury. Gastroenterol Hepatol 1997;12:S242-50.

8. Denk H. [Drug-induced liver injury]. Verh Dtsch Ges Pathol 2002;86:120-5.

9. Vaquero J, Blei AT. Etiology and management of fulminant hepatic failure. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:39-47.

10. Crombie DL. Monitoring adverse drug reactions. J R Coll Gen Pract 1975;25:337-43.

11. Pillans PI. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years experience. NZ Med J 1996;9:315-9.

12. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002;36:451-5.

13. Benichou, C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11:272-6.

14. Aithal GP, Rawlins MD, Day Ch-P. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. BMJ 1999;319:1541.

15. Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis 2003;7:401-13.

16. Hartleb M, Biernat L, Kochel A. Drug-induced liver damage - a three-year study of patients from one gastroenterological department. Med Sci Monit 2002;8:CR292-6.

17. Thiim M, Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis 2003;7:381-99.

18. Boelsteri UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48.

19. Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects - review of the literature. Eur J Med Res 2001;6:139-49.

20. Hautekeete ML. Hepatotoxicity of antibiotics. Acta Gastroenterol Belg. 1995;58:290-6.

21. Sulkowski MS. Hepatotoxicity Associated with Antiretroviral Therapy Containing HIV-1 Protease Inhibitors. Semin Liver Dis 2003;23:183-94.

22. Amit G, Cohen P, Ackerman Z. Nitrofurantoin-induced chronic active hepatitis. Isr Med Assoc J 2002;4:184-6.

23. Bradbury BD, Jick SS. Itraconazole and fluconazole and certain rare, serious adverse events. Pharmacotherapy 2002;22:697-700.

24. Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention. Drug Saf 1996;15:64-71.

25. Boelsteri UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48.

26. National Agency for Medicine (Finland). www.nam.fi/english/news/press_releases/nimed.html.

27. Agencia Espanola del Medicamento. www.msc.es/agemed/csmh/notas/nimesulida.asp.

28. Rainsford KD. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Am J Med 1999;107(6A):27S-35S.

29. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18-22.

30. Grieco A, Miele L, Giorgi A, et al. Acute cholestatic hepatitis associated with celecoxib. Ann Pharmacother 2002;36:1887-9.

31. Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84:1275-311.

32. Grunhage F, Fischer HP, Sauerbruch T, Reichel C. [Drug- and toxin-induced hepatotoxicity]. Z Gastroenterol 2003;41:565-78.

33. Basile G, Villari D, Gangemi S, et al. Candesartan cilexetil-induced severe hepatotoxicity. J Clin Gastroenterol 2003;36:273-5.

34. Su CW, Wu JC, Huang YH, et al. Zafirlukast-induced acute hepatitis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2002;65:553-6.

35. Asconape JJ. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol 2002;22:27-39.

36. Henann NE, Zambie MF. Gatifloxacin-associated acute hepatitis. Pharmacotherapy 2001;21:1579-82.

37. Conforti A, Leone R, Ghiotto E, et al. Spontaneous reporting of drug-related hepatic reactions from two Italian regions (Lombardy and Veneto). Dig Liver Dis 2000;32:716-23.

38. Buratti S, Lavine JE. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics. Curr Opin Pediatr 2002;14:601-7.

39. Denk H. [Drug-induced liver injury]. Verh Dtsch Ges Pathol 2002;86:120-5.

40. Farwell GC. The clinicopathological spectrum of drug-induced liver diseases. Drug-induced liver disese, ed by GC Farewell, Churchill Livingstone, London, p:101, 1994.

41. Larrey D, Pageaux GP. Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity. J Hepatol 1997;26(suppl. 2):12-21.

42. Reilly TP, Brady JN, Marchik MR, et al. A protective role for cyclooxegenase-2 in drug-induced liver injury in mice. Chem Res Toxicol 2001;14:1620-8.

43. Corcoran GB, Mitchell JR, Vaishnav YN, Horning EC. Evidence that acetaminophen and N-hydroxyacetaminophen form a common arylating intermediate, N-acetyl-p-benzoquinoneimine. Mol Pharmacol 1980;18:536-42.

44. Brown BL, Allis JW, Simmons JE, House DE. Fasting for less than 24 h induces cytochrome P450 2E1 and 2B1/2 activities in rats. Toxicol Lett 1995;81:39-44.

45. Zhang W, Parentau H, Greenly RL, et al. Effect of protein-calorie malnutrition on cytochromes P450 and glutathione S-transferase. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:141-147.

46. O'Shea D, Davis SN, Kim RB, Wilkinson GR. Effect of fasting and obesity in humans on the 6-hydroxylation of chlorzoxazone: a putative probe of CYP2E1 activity. Clin Pharmacol Ther 1994;56:359-367.

47. Song BJ, Veech RL, Saenger P. Cytochrome P450IIE1 is elevated in lymphocytes from poorly controlled insulin-dependent diabetics. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1036-40.

48. Sauerwein RW, Mulder JA, Mulder L, et al. Inflammatory mediators in children with protein-energy malnutrition. Am J Clin Nutr 1997;65:1534-9.

49. American Academy of Pediatrics. Acetaminophen Toxicity in Children Pediatrics. 2001; 108:1020-4.

50. Ueshima Y, Tsutsumi M, Takase S, et al. Acetaminophen metabolism in patients with different cytochrome P-4502E1 genotypes. Alcohol Clin Exp Res 1996;20(suppl. 1):25A-28A.

51. Spielberg SP. Acetaminophen toxicity in lymphocytes heterozygous for glutathione synthetase deficiency. Can J Physiol Pharmacol 1985;63:468-71.

52. Rivera-Penera T, Gugig R, Davis J, et al. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J Pediatr 1997;130:300-4.

53. Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003;37:924-30.

54. Nagayama N, Masuda K, Baba M, et al. [Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis due to anti-tuberculosis chemotherapy including isoniazid and rifampicin]. Kekkaku 2003;78:339-46.

55. Levy C, Lindor KD. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2003;7:311-30.

56. Grieco A, Forgione A, Giorgi A, et al. Propafenone-related cholestatic hepatitis in an elderly patient. Ital Heart J 2002;3:431-4.

57. Erlinger S. Drug-induced cholestasis. J Hepatol 1997;26(suppl. 1):1-4.

58. Chitturi S, Farrell GC. Drug-induced cholestasis. Semin Gastrointest Dis 2001;122:113-24.

59. Parra JL, Reddy KR. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. Clin Liver Dis 2003;7:415-33.

60. Andrejak M, Gras V, Massy ZA, Caron J. [Adverse effects of statins]. Therapie 2003;58:77-83.

61. Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:185-94.

62. Stravitz RT, Sanyal AJ. Drug-induced steatohepatitis. Clin Liver Dis 2003;7:435-51.

63. Michielsen PP, Fierens H, Van Maercke YM. Drug-induced gallbladder disease. Incidence, aetiology and management. Drug Saf 1992;7:32-45.

64. Genesse C, Finelli L, Parkin W, Spitalny KC. Ceftriaxone-assosiated biliary complications of treatment of suspected disseminated Lyme disease. JAMA 1993;269:979-83.

65. Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2000;4:73-96.

66. Sleeper RB, Kennedy SM. Adverse reaction to a dietary supplement in an elderly patient. Ann Pharmacother 2003;37:83-6.

67. Ryan M, Desmond P. Liver toxicity. Could this be a drug reaction? Aust Fam Physician 2001;30:427-31.

68. Altuntas Y, Ozturk B, Erdem L, et al. Phenytoin-induced toxic cholestatic hepatitis in a patient with skin lesions: case report. South Med J 2003;96:201-3.

69. Kala Suhas Kulkarni et al. Protective effect of Liv.52 on Na+-K+-ATPase activity in Paracetamol-induced Hepatotoxicity. Medicine Update (2002): (10), 5, 53-56].

70. Brij Kishore, Hazra, D.U., Sachan, A.S., Agrawal, B.M., Bharadwaj, A.K., Ashok Kumar and Mehrotra, M.M.N.,The Effect of Liv.52 on Liver Functions of Tubercular Patients Receiving Second Line Anti-Tubercular Drugs. Probe (1978): (XVII), 2, 125-131

 



<== предыдуща€ лекци€ | следующа€ лекци€ ==>
“ема: ќпределение режима течени€ жидкости | —пособы разгрузки насосов от давлени€
ѕоделитьс€ с друзь€ми:


ƒата добавлени€: 2015-05-06; ћы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 479 | Ќарушение авторских прав


ѕоиск на сайте:

Ћучшие изречени€:

—туденческа€ общага - это место, где мен€ научили готовить 20 блюд из макарон и 40 из доширака. ј майонез - это вообще десерт. © Ќеизвестно
==> читать все изречени€...

2019 - | 1950 -


© 2015-2024 lektsii.org -  онтакты - ѕоследнее добавление

√ен: 0.123 с.