Занятие 46
CИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
Введение
1. Синтетические химиотерапевтические средства (ХТС) занимают одно из ведущих мест в лечении многих инфекционных заболеваний. Количество новых препаратов этой группы (особенно производных хинолона) постоянно растет. Это обусловлено:
– во-первых, широким применением антибиотиков и других ХТС в различных областях
современной медицины;
– во-вторых, постоянным ростом числа устойчивых к ним видов бактерий;
– в-третьих, возникновением разнообразных побочных реакций на эти препараты. Следствием этого, естественно, является синтез новых поколений производных хинолона и некоторых других ХТС.
2. Производные хинолона являются препаратами высокоактивными в отношении многих возбудителей и к ним мало вырабатывается резистентных форм бактерий. Они весьма активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе так называемых «проблемных» инфекций, вызванных синегнойной палочкой, серрациями и другими возбудителями.
3. Не потеряли своей значимости и другие препараты, в частности сульфаниламидные средства, производные нитрофурана, 8-оксихинолины, хиноксалины. Хотя их место в лечении многих инфекций более скромное, чем у производных хинолона, применение препаратов данных групп вновь становится актуальным в связи с выработкой резистентных форм микроорганизмов к антибиотикам. Они менее токсичны, лучше переносятся, более дешевые, т. е. имеют важное значение и в мирное время, и в практике военного врача.
Классификация СПС достаточно велика и сложна и мы ее будем рассматривать по частям по ходу изложения материала. Сначала мы рассмотрим исторически первую группу препаратов, а именно – сульфаниламиды (СА).
Сульфаниламидные препараты
1.1. Хорошо всасывающиеся из ЖКТ
Сульфадимидин (Сульфадимезин)
Сульфадиметоксин
Сульфален
1.2. Плохо всасывающиеся из ЖКТ
Фталилсульфатиазол (Фталазол)
Сульфагуанидин (Сульгин)
Сульфасалазин
1.3. Для местного применения
Сульфаниламид (Стрептоцид)
Сульфацетамид (Сульфацил-натрий)
Сульфадиазин (Дермазин, Сульфаргин)
Сульфатиазол (Аргосульфан)
Комбинированные (с триметопримом) препараты
Ко-тримоксазол (Бисептол, Бактрим): Сульфаметоксазол + Триметоприм (5: 1)
Мы будем рассматривать химиотерапевтические средства по степени их активности и значимости в современной химиотерапевтической практике. Прежде всего, это производные хинолона, нитроимидазола и нитрофурана. Их объединяет широкий спектр противомикробного и антипротозойного действия.
Общие положения
СА стали первыми в истории эффективными химиотерапевтическими средствами (ХТС) для лечения бактериальных инфекций. Широкое применение этих препаратов, начиная с 1935 г. значительно уменьшило тяжесть течения инфекционной патологии и летальность больных.
Введение в медицинскую практику пенициллинов и других антибиотиков сократило применение СА. Однако создание в 1970-х годах бактерицидного средства, содержащего триметоприм, вновь вернуло им популярность.
СА являются производными пара -аминобензолсульфонамида. Они плохо растворимы в воде, но их натриевые соли обладают хорошей растворимостью.
Для противомикробной активности основное значение имеет аминогруппа (ее азот обозначают как N4), которая присоединена к бензольному кольцу в пара -положении.
Механизм действия СА
1. СА обладают бактериостатическим механизмом действия.
2. Механизм бактериостатического действия СА обусловлен их структурным сходством с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК)
3. СА конкурируют с ПАБК за включение в фолиевую (птероилглутаминовую) кислоту
4. Фолиевая кислота необходима для синтеза пиримидиновых и пуриновых оснований ДНК и РНК микробов. Сразу вспомним, что в человеческом организме фолиевая кислота не синтезируется, и мы получаем ее с пищей. Последовательность синтеза следующая: ПАБК à дигидрофолиевая кислота à тетрагидрофолиевая кислота (активная).
5. Следует подчеркнуть, что конкуренция сульфаниламида с ПАБК обратима и сильно сдвинута в сторону ПАБК. Для проявления антибактериального эффекта количество сульфаниламида в среде должно значительно (до 5000 раз) превосходить концентрацию ПАБК.
6. В результате микроорганизмы вместо ПАБК связывают птеридин, что ведет к образованию неактивного соединения
7. Кроме того, СА ингибируют дигидроптероатсинтетазу – фермент, необходимый для включения ПАБК в дигидроптероевую кислоту (предшественник фолата)
8. Синергистом СА является триметоприм
9. Он избирательно блокирует дигидрофолатредуктазу – фермент, восстанавливающий фолиевую кислоту в активную форму тетрагидрофолат
10. Анатгонистами СА являются местные анестетики – эфиры ПАБК (прокаин, тетракаин, бензокаин), то есть при их применении совместно с СА действие СА будет ослабляться
13. Кроме того, бактериостатический эффект СА ослабляется при их нанесении на гнойные раны, так как в процессе распада нейтрофилов выделяется большое количество ПАБК
Проблемы резистентности к СА
1. Бактерии приобретают резистентность к СА вследствие случайных мутаций
2. Затем происходит селекция устойчивых штаммов
3. Информация передается плазмидами
4. Резистентные штаммы не отличаются от чувствительных ни по вирулентности, ни по антигенным свойствам
5. Механизмы приобретенной резистентности следующие
- ускорение синтеза ПАБК в 70 – 100 раз
- изменение аффинитета дигидроптероатсинтетазы
- повышенная инактивация СА
- переход на потребление готовой фолиевой кислоты
Спектр действия СА
Довольно широкий. Препараты активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, к ним высокочувствительны:
- возбудители дизентерии,
- чумы,
- сибирской язвы,
- туляремии,
- простейшие (малярийный плазмодий, токсоплазмы, вирус трахомы),
- грибки нокардия,
- актиномицеты.
У комбинированных сульфаниламидов спектр действия расширяется. Они активны также в отношении:
- брюшнотифозной палочки,
- протея,
- кишечной палочки.
Они высокоэффективны при резистентных формах к антибиотикам, другим химиотерапевтическим средствам, в том числе некомбинированным сульфаниламидным препаратам.
Фармакокинетика СА
1. Биодоступность СА, предназначенных для резорбтивного действия, варьирует от 70 до 100%
2. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 – 6 часов
3. Основное место всасывания – тонкий кишечник, хотя небольшая часть дозы поступает в кровь из желудка
4. Всасывание СА со слизистых оболочек влагалища, бронхов и с поврежденной кожи непостоянное и незначительное
5. Степень связывания СА с альбуминами крови зависит от их липофильности
6. СА проникают во все ткани и жидкости организма
7. Концентрации в плевральной, перитонеальной, синовиальной и внутриглазной жидкостях достигает 50 – 80% от концентрации в крови. В этих жидкостях из-за низкого содержания белка СА находятся в виде свободной фракции
8. Большинство препаратов легко преодолевает плацентарный барьер. Их концентрация в тканях плода достаточна для развития антибактериального и токсического эффекта
9. В печени аминогруппа СА подвергается ацетилированию. Основное количество дозы выводится гломерулярной фильтрацией в виде ацетилированных метаболитов, небольшая часть удаляется в неизменном виде
10. N-ацетилированные метаболиты лишены антибактериальной активности, плохо растворяются в воде при кислых значениях pH и могут образовывать в моче микрокристаллы
Показания к применению СА
1. Инфекции глаз – конъюктивит, блефарит, язва роговицы, трахома, профилактика бленнореи у новорожденных детей – сульфацетамид (сульфацил-натрий)
2. Инфекции верхних дыхательных путей (различные формы ангин, пневмония, бронхит) – ко-тримоксазол (бисептол, бактрим);
3. Инфекции ЖКТ – дизентерия, колиты, энтероколиты – фталилсульфатиазол (фталазол);
4. Инфекции мочевыводящих путей – пиелонефрит, пиелит, цистит –
5. Нокардиоз – в суточной дозе 6 – 8 г на протяжении нескольких месяцев совместно с ампицилином, эритромицином или стрептомицином
6. Токсоплазмоз – ко-тримоксазол по 1 г каждые 6 часов в комбинации с хлоридином и фолиниевой кислотой в течение 3 – 6 недель
7. Профилактика ревматической лихорадки
8. Раневая инфекция после первичной обработки раны – сульфадиазин серебра
Побочные эффекты СА
Частота побочных эффектов СА – 5%
