Глава IV. Тромбозы, тромбофилии

 

Тромбофилии - патологические сдвиги в системе гемостаза, приводящие к развитию тромбозов, ишемий, инфарктов органов.

Тромбофилии бывают врожденные (генетические детерминированные) и приобретенные. Наиболее частые наследственные тромбофилии: резистентность Va к протеину С; дефицит АТIII; дефицит протеина С; дефицит протеина S; наследственная гипергомоцистеинемия; тромбогенные дисфибриногенемии; мутация гена протромбина G20210А; формы, связанные с нарушением фибринолиза; комбинированные тромбофилии.

Классификация тромбофилии:

• гематогенные:

◊ формы, обусловленные нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза;

◊ формы, обусловленные дефицитом или аномалией физиологических антикоагулянтов;

◊ формы, связанные с отсутствием, гиперпродукцией или аномалией плазменных факторов свертывания крови (прокоагулянтов);

◊   формы, связанные с нарушением фибринолиза;

◊ метаболические формы;

• негематогенные:

◊ гемореологические формы;

◊ аутоиммунные и инфекционно-иммунные формы;

◊ паранеопластический тромбоэмболический синдром;

◊ ятрогенные (в том числе медикаментозные) формы.

Клинические проявления тромбозов и тромбофилии: артериальные и венозные тромбозы с ишемией органов; привычное невынашивание беременности (до 40%); «метастазирование» тромбов; тромбозы при длительной неподвижности; тромбозы при приеме контрацептивов.

• Тромбозы поверхностных вен:

◊ острый тромбоз (температура, болезненность, уплотнение подкожной клетчатки, покраснение кожи, образование плотного тяжа);

◊ подострый тромбоз;

◊ рецидивирующие тромбозы.

• Тромбозы глубоких вен (боли, цианоз, отек конечности, трофические расстройства, флегмоны, ТЭЛА).

• ТЭЛА (немотивированная одышка в покое, боли в грудной клетке, кашель, кровохарканье, повышение температуры, падение артериального давления, коллапс, церебральные нарушения).

• Артериальные тромбозы (боль, симптомы зависят от локализации):

◊ ишемия I степени: онемение, похолодание конечности, парестезии, боль;

◊ ишемия II степени: нарушение чувствительности, активных движений в суставах;

◊ ишемия III степени: субфасциальный отек, гангрена.

Диагностика тромбофилии:

• анамнез (семейный анамнез при наследственных тромбофилиях, сопутствующие заболевания при приобретенных);

• клиническая картина;

• данные лабораторных исследований (развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания и физиологических антикоагулянтов, агрегатограмма, диагностика полиморфизма генов тромбогенности методом полимеразной цепной реакции, которая не может использоваться в качестве единственного диагностического критерия);

• инструментальные методы (ультразвуковое исследование сосудов, дуплексное сканирование сосудов, ангиография, эхокардиография, сцинтиграфия легких, компьютерная томография, магнито-резонансная томография и др.).

 

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗОВ (ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ)

Используют разные группы препаратов: антиагреганты (угнетают тромбоцитарное звено гемостаза), антикоагулянты (действуют на коагуляционные факторы) и активаторы фибринолиза. Основные точки приложения противосвертывающих препаратов отражены на рис. 9.

Рис. 9. Действие противосвертывающих препаратов: НФГ - нефракционированные гепарины; НАК - неприятие антикоагулянтов; НМГ - низкомолекулярные гепарины

Дозы НМГ подбираются индивидуально в зависимости от массы тела пациента и анализа анти-Ха активности. Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела больных массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У больных с массой тела более 100 кг эффективность НМГ может быть снижена. С другой стороны, у больных с массой тела менее 40 кг риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический контроль;

• при стабилизации состояния - варфарин. Учитывая, что гипокоагуляционный эффект варфарина развивается постепенно, рекомендуется начало его приема параллельно с продолжением применения гепаринов не менее 3-5 дней. Период подбора дозы в среднем занимает от 1 до 2 нед. Антикоагулянтную терапию продолжают не менее 3 мес, при высоком риске повторного тромбоза - продолжают длительное время;

• альтернатива - прямые ингибиторы активированных факторов свертывания: дабигатран (прадакса) 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки или ривароксабан (ксарелто) 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов. Пероральные антикоагулянты нельзя назначать при планируемых инвазивных вмешательствах;

• при неэффективности НМГ или ривароксабана (ксарелто) - дабигатран (прадакса), так как он действует на другую точку приложения, не на Xa-фактор, а на IIa-фактор (см. рис. 9);

• при ТЭЛА лечение проводится с помощью или тромболизиса, или тромбэктомии (показанием для тромболитической терапии являются признаки массивной ТЭЛА, острый инфаркт миокарда (в течение первых 12 ч), артериальный тромбоз).

Тромболизис проводится:

• активаторами фибринолиза I поколения:

◊ стрептокиназа (дозировка зависит от вида тромбоза и пораженного органа); для профилактики аллергических реакций вводится 90-120 мг преднизолона;

◊ урокиназа - средняя доза 1000-2000 МЕ/кг/ч;

• или активаторами фибринолиза II поколения:

◊ тканевой активатор плазминогена (ТАП, t-ра, алтеплаза, актилизе) может вводиться двумя методами: первый - болюсная инъекция 10 мг, затем капельно в течение первого часа - 50 мг, в последующие 2 ч - 40 мг; второй - внутривенная инфузия 100 мг в течение двух часов.

Лечение артериального тромбоза:

• тромбэктомия или тромболизис;

• гепарин или НМГ + антиагреганты: ацетилсалициловая кислота внутрь 100-300 мг/сут или клопидогрел (плавикс) внутрь 300 мг в первые сутки, затем 75 мг/сут;

• поддерживающая терапия (1/2 дозы).

Контроль лечения антикоагулянтами и антиагрегантами:

• монотерапия варфарином: МНО 2-3,5 (табл. П-2, см. приложение) в сочетании с антиагрегантами - МНО 2;

• нефракционированные гепарины (гепарин) - АЧТВ 1,5-2 нормы (табл. П-1, см. приложение);

• НМГ (фраксипарин) - анти-Xa активность в плазме 0,3-0,7 ЕД;

• антиагреганты - индуцированная агрегация тромбоцитов.

ГЕМАТОГЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ

Тромбофилии вследствие нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Тромбофилии вследствие нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: тромбоцитозы; повышенная агрегабельность тромбоцитов (синдром вязких или липких тромбоцитов); повышенная продукция VWF сосудистым эндотелием (дефицит или аномалия фактора ADAMTS-13).

Тромбоцитоз

Тромбоцитоз - состояние, связанное со стойким повышением количества тромбоцитов (>450х103/мкл).

Степени тяжести:

• легкая степень (450-600)х103/мкл;

• средняя степень тяжести (600-1500)х103/мкл;

• тяжелая степень >1500х10з/мкл (гипертромбоцитоз).

Тромбоцитоз до 600х103/мкл является, как правило, вторичным, связанным с активацией кроветворения при инфекции, опухолях, кровотечении. Такой тромбоцитоз не требует лечения, обязательными являются поиск причины и динамическое наблюдение.

Количество тромбоцитов от 600-700 до 1500х103/мкл предполагает помимо указанного алгоритма действий обязательную консультацию гематолога для исключения миелопролиферативного заболевания, симптоматического назначения антиагрегантной терапии, так как оно часто может являться причиной тромбозов, в том числе в жизненно важных органах. Антиагреганты, которые можно использовать у таких пациентов, - это ацетилсалициловая кислота (аспирин - ингибитор циклооксигеназы-1), дипиридамол (курантил), пентоксифилин (трентал) - ингибиторы фосфодиэстеразы тромбоцитов, тиклопидин (тиклид - ингибитор фосфолипазы С, приводит к обратимому торможению связывания тромбоцитов с фибриногеном), клопидогрел (плавикс - ингибитор АДФ) и другие препараты. Наиболее эффективно назначение малых доз аспирина (тромбо асс, кардиомагнил и др.) по 50-300 мг per os на ночь на весь период тромбоцитоза. Есть работы, доказывающие лучшую эффективность малых доз аспирина, которые применяются дважды в сутки.

Тяжелый тромбоцитоз, или гипертромбоцитоз, констатируется при количестве тромбоцитов выше 1500х103/мкл. Такие состояния часто характерны для миелопролиферативных заболеваний, наиболее часто - для эссенциальной тромбоцитемии, реже - для истинной полицитемии. Они приводят к тяжелым нарушениям мозгового кровообращения, инфарктам миокарда, тромбозам сосудов внутренних органов, летальным тромбоэмболическим осложнениям, однако часто могут сопровождаться геморрагическим синдромом в связи с неполноценностью тромбоцитов. Гипертромбоцитозы требуют, помимо антиагрегантной терапии, циторедуктивного химиотерапевтического лечения (при доказанном миелопролиферативном заболевании), тромбоцитафереза (при вторичном тромбоцитозе).