Патогенез папилломавирусной инфекции

Попадая в организм, папилломавирусная инфекция (ПВИ) не всегда приводит к развитию заболевания. Это происходит лишь при наличии предрасполагающих факторов, к которым относятся высокая сексуальная активность (раннее начало половой жизни, большое количество партнеров, частые половые контакты); наличие партнеров, имевших в анамнезе аногенитальные бородавки или инфицированных вирусами папилломы человека; другие заболевания, передаваемые половым путем; молодой возраст; курение; алкоголь; беременность; эндометриоз; авитаминоз и др. При этом, развитие вирусной инфекции может происходить на фоне нормально функционирующей иммунной системы.

Заражение вирусом происходит при прямом контакте. Среди возможных механизмов инфицирования вирусом папилломы человека рассматривают: вероятные (при прохождении через родовые пути, восходящая инфекция через поврежденные амниотические оболочки; горизонтальное распространение вируса от родителей) и маловероятные (через предметы и одежду, при грудном вскармливании, через кровь). Вирус может передаваться через непосредственный контакт между наружными покровами зараженного и незараженного человека. Поражение слизистой оболочки половых органов возникает в результате полового контакта. Новорожденные заражаются от матери при прохождении через родовые пути. Попав на поверхность эпителия с нарушенной целостностью, ПВИ вызывает разрастания клеток эпителия нижнего глубокого слоя в виде бородавок, кондилом (иногда обширных). Разрастания заразны, легко передаются от человека человеку, обычно не вызывают метастазов (т.е. переноса в отдаленные органы и ткани), часто они самопроизвольно исчезают, как это наблюдается при юношеских бородавках.

         ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия и отличается высоким тропизмом именно к этому типу клеток. Инфицирование эпидермиса происходит через микроповреждения (механические, бактериальные и др.), когда глубина их достигает базального слоя эпидермиса. Достаточно единичных вирусных частиц, чтобы вызвать инфекционный процесс. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев вирусные частицы лишь персистируют. Папилломатозные разрастания формируются в роговом слое в локусах максимальной репродукции вируса. Из этого следует, что методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания.

Проникая через микротравмы, ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом.

После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей малигнизацией. Трансформация и малигнизация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7. При этом морфологически наблюдается деформация внутренних слоев эпидермиса и общее утолщение кожи. Синтез вирусной ДНК наблюдается уже в стадии развитой инфекции, а не при первичном инфицировании, клетки шиповатого слоя эпидермиса при переходе в зернистый слой оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ включает в себя как бы второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. В результате оказывается сильно пораженным зернистый слой эпидермиса. На конечной стадии дифференцировки в роговом слое наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клеток и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения. Последовательное размножение ВПЧ в отдельных слоях эпидермиса с окончательным почкованием в отживающих клетках рогового слоя представляет собой особый случай тесного сопряжения жизненного цикла вируса с физиологическим процессом дифференцировки и смены эпителиальных клеточных элементов эпидермиса или слизистых оболочек соответствующей локализации.

Выделяют этапы инфекционного процесса:

- Первичная инфекция (ИППП);

- Персистенция вирусного генома в эписомальной форме с продукцией вирусных частиц;

- Поликлональная интеграция вирусной ДНК в клеточный геном;

- Индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающей нестабильность генома;

- Селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащей интегрированную вирусную ДНК;

- Активное размножение данного клона клеток и рост опухоли