Тромбоцитопения у пациентов с хроническим гепатитом С

Одно из ведущих мест в структуре этиологических причин поражения печени занимает хронический гепатит С. Часто именно у пациентов с хроническим гепатитом С наблюдается тромбоцитопения.

Клиническое значение тромбоцитопении при хроническом гепатите С определяется повышенным риском развития кровотечений при проведении инвазивных диагностических и лечебных манипуляций (пункционная биопсия печени, эндоскопия, трансплантация печени). Даже при тромбоцитопении менее 50х103/мкл спонтанные кровотечения и кровоточивость встречаются крайне редко. Однако у пациентов со сформированным циррозом печени в исходе гепатита С риск кровотечений при тяжелой тромбоцитопении выше, чем у пациентов с небольшим уровнем фиброза. Уровень тромбоцитов оценивается врачом для решения вопроса о назначении интерферонотерапии.

Тромбоцитопения у пациентов с хроническим гепатитом С возникает вследствие нарушенной продукции и повышенного разрушения тромбоцитов. При гиперспленизме происходит избыточный распад тромбоцитов в гипертрофированной селезенке. Аутоиммунный процесс поломки тромбоцитов связан с образованием антитромбоцитарных антител, которые связывают поверхностные антигены тромбоцитов и образованные иммунные комплексы разрушаются в печени и селезенке. Нарушение выработки тромбоцитов вызвано подавлением костномозгового кроветворения вследствие прямого цитотоксического действия. Кроме того, печень является основным органом, в котором происходит синтез тромбопоэтина, который регулирует созревание и дифференцировку мегакариоцитов в тромбоциты в костном мозге. С развитием фиброза в печени снижается выработка тромбопоэтина. Также нарушается синтез тромбоцитов вследствие действия на процесс кроветворения интерферона-α - основного препарата, который в комбинации с рибавирином используется для лечения вирусного гепатита С. Снижение уровня тромбоцитов происходит у 20-30% пациентов, получающих комбинированную противовирусную терапию. Обычно тромбоциты снижаются на 10-50% от исходного уровня.

Пороговым безопасным исходным значением уровня тромбоцитов для комбинированной противовирусной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином является уровень тромбоцитов более 90х103/мкл для Пег-интерферонов более 100х103/мкл. На практике такая выраженная исходная тромбоцитопения встречается преимущественно у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс С по системе Чайлда-Таркотта-Пью), при котором нельзя проводить противовирусную терапию в связи с риском осложнений.

Инфузии тромбомассы не приводят к желаемому уровню тромбоцитов, имеют высокую стоимость, в связи с чем их введение не используется для подготовки пациентов к противовирусной терапии.

Около 3-6% пациентов требуется модификация терапии пегилированным интерфероном. В соответствии с инструкциями к лекарственным препаратам (Пег-интерферон-α 2а и Пег-интерферон-α 2b) рекомендуется снижение дозы интерферона до половины терапевтической, если число тромбоцитов менее 50х103/мкл и прекращение приема интерферона, если число тромбоцитов менее 25х10з/мкл. Есть данные о том, что такое снижение дозы сопровождается снижением вероятности излечения гепатита С.

Для коррекции начальной и интерферон-индуцированной тромбоцитопении у пациентов с гепатитом С для проведения противовирусной терапии Федеральным агентством по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрено применение фактора роста тромбоцитов - элтромбопага, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов. Начальная дозировка элтромбопага - 25 мг перорально ежедневно, максимальная дозировка - 100 мг/сут. Рекомендуемый уровень тромбоцитов на фоне терапии элтромбопагом - (50-150)х10з/мкл. Прием препарата прекращается при прекращении противовирусной терапии.

ТРОМБОЗЫ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ

Анатомия сосудов печени

Печень снабжается кровью из двух сосудов: венозного - воротной вены и артериального - печеночной артерии. Воротная (или портальная) вена несет кровь от селезенки, желудка, поджелудочной железы, кишечника. Печеночная артерия ответвляется от чревного ствола, который является одной из основных ветвей аорты. Эти сосуды входят в печень в области ее ворот, где оба сосуда дают ветви к левой и правой долям печени. Венозная кровь от печени оттекает по печеночным венам от левой и правой долей печени, печеночные вены впадают в нижнюю полую вену (рис. 11).

Тромбозы при декомпенсированных заболеваниях печени

У пациентов с декомпенсированным циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой склонность к венозным тромбозам повышена по сравнению со здоровыми пациентами. Однако в структуре венозных тромбозов непосредственно сосудов печени (воротной вены и печеночных вен) цирроз печени занимает всего 5%, тогда как при гепатоцеллюлярной карциноме тромбоз вен печени происходит в 30% случаев.

Артериальные тромбозы для пациентов с циррозом печени не характерны. Исключение составляют пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени, у которых высок риск артериальных тромбозов в рамках метаболического синдрома (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения). Тромбоз печеночной артерии может являться осложнением оперативных вмешательств на печени.

При декомпенсированных заболеваниях печени микроскопически часто выявляют тромбозы мелких сосудов печени. Микротромбозы паренхимы печени являются фактором, усугубляющим процесс фиброзирования путем местной ишемии.

Не разработаны эффективные рекомендации по ведению пациентов с тромбозами при декомпенсированных заболеваниях печени.

Тромбоз воротной вены

Тромбоз воротной вены возникает вследствие:

• инфекции;

• спленэктомии и других хирургических вмешательств;

• трансплантации печени;

• травмы печени;

• миелопролиферативных заболеваний;

• гепатоцеллюлярной карциномы, реже - цирроза печени;

• беременности, длительного приема оральных контрацептивов.

Клинически хронический тромбоз портальной вены сопровождается предпеченочной портальной гипертензией. Первым клиническим проявлением может быть кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода или желудка. Также частым симптомом является спленомегалия. При остром тромбозе портальная гипертензия резко нарастает и может осложниться ишемией кишечника, что сопровождается болью в животе, лихорадкой и кишечной непроходимостью. Печень имеет нормальные размеры, отсутствуют «малые печеночные стигмы»: «печеночные ладони», телеангиэктазии (кроме случаев тромбоза воротной вены на фоне цирроза печени). Асцит умеренный, появляется и исчезает по мере развития коллатерального кровообращения. Также вследствие развития коллатерального кровообращения быстро нарастает печеночная энцефалопатия.

Диагностику тромбоза воротной вены проводят с помощью ультразвукового исследования, которое выявляет в просвете воротной вены тромб, ультразвуковое исследование с допплером оценивает нарушение кровотока. Визуализацию тромба можно проводить с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии печени с контрастированием, также в воротах печени выявляется сеть расширенных мелких вен. Ангиография выявляет дефект наполнения воротной вены.

В результате гиперспленизма развиваются лейкопения и тромбоцитопения, анемия не развивается (если не происходит кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода). Функциональные печеночные пробы (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, γ-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, билирубин, протромбиновый индекс, альбумин) обычно долго остаются в пределах нормы (кроме случаев тромбоза воротной вены на фоне заболевания печени). При выполнении коагулограммы повышены фибриноген и протромбиновый индекс.

При остром тромбозе портальной вены возможно проведение тромболизиса урокиназой, стрептокиназой в воротную вену или верхнюю брыжеечную артерию.

Всем пациентам должна проводиться антикоагулянтная терапия с целью предотвращения распространения тромбоза и, по возможности, восстановления кровотока в воротной вене. Раннее применение антикоагулянтов способствует реканализации воротной вены.

Антикоагулянтную терапию начинают с внутривенного введения нефракционированного гепарина в течение 2-3 нед под контролем АЧТВ.

Можно назначать НМГ (далтепарин, эноксапарин, надропарин), которые так же эффективны и более удобны в применении.

При стабилизации состояния пациента назначается непрямой антикоагулянт - антагонист витамина K - варфарин, доза которого подбирается индивидуально под строгим контролем и поддержанием МНО в пределах 2-3.

Нельзя начинать антикоагулянтную терапию у пациентов с хроническим тромбозом воротной вены, не проведя профилактику кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода.

При циррозах печени с тромбозом портальной вены гепарин или варфарин могут оказать непредсказуемое действие. Ввиду высокого риска кровотечения эти препараты не назначаются у этой группы пациентов. Кроме того, контролировать их дозировку невозможно: АЧТВ у пациентов с циррозом печени зачастую удлиняется, МНО при развитии печеночной недостаточности повышено вследствие низкого синтеза протромбина.

При оперативном лечении имеется большой риск осложнений, в связи с этим хирургическое шунтирование воротной вены выполняется только при продолжающихся кровотечениях из вен пищевода и неэффективности консервативной терапии.

Прогноз определяется основным заболеванием.

Тромбоз печеночной артерии

Тромбоз печеночной артерии встречается крайне редко. Возможные причины тромбоза печеночной артерии:

• трансплантация печени;

• инфекционный эндокардит;

• травма;

• осложнение хирургических вмешательств на печени.

Диагноз редко ставится при жизни больного. Работ с описанием клинической картины тромбоза печеночной артерии очень мало. Боль в эпигастрии сопровождается шоковым состоянием, лихорадкой. В результате инфаркта печени быстро нарастает желтуха, повышаются трансаминазы, наблюдается лейкоцитоз. Резко снижается протромбиновый индекс, появляется кровоточивость. При тромбозе крупных ветвей печеночной артерии пациент погибает в течение нескольких суток. Легкое течение тромбоза печеночной артерии, сопровождающееся несильной болью в правом подреберье, может остаться недиагностированным и случайно выявляется при патологоанатомическом вскрытии.

Рутинные исследования показывают гипокоагуляцию. Изменения системы гемостаза, связанные с активацией свертывающих механизмов, можно выявить только с помощью специальных методик, например откалиброванной автоматической тромбинографии.

При ультразвуковом исследовании можно визуализировать гипоэхогенные инфарктные очаги. Также инфаркт печени можно выявить при компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии. Необходимо проведение печеночной артериографии.

Есть скудные данные о применении аспирина для профилактики тромбоза печеночной артерии.

Основной целью является терапия печеночной недостаточности.

Синдром Бадда-Киари

Синдром Бадда-Киари - это заболевание, характеризующееся нарушением оттока венозной крови от печени. Основная причина синдрома Бадда-Киари - тромбоз печеночных вен, а также печеночного отдела нижней полой вены.

Причинами синдрома Бадда-Киари могут служить:

• гематологические заболевания (истинная полицитемия, миело-пролиферативные заболевания, АФС);

• беременность;

• использование больших доз эстрогенов;

• гепатоцеллюлярная карцинома, редко - цирроз печени;

• метастатические поражения печени;

• инфекционные болезни печени (туберкулез, амебиаз, аспергиллез);

• саркоидоз печени.

Клинически синдром Бадда-Киари проявляется надпеченочной портальной гипертензией: гепатомегалией, диуретико-резистентным асцитом, позже присоединяются спленомегалия и варикозное расширение вен пищевода. Поэтому кровотечения из вен пищевода - редкое осложнение синдрома Бадда-Киари. Как правило, гепатомегалия и асцит появляются быстро. Характерен полицитоз, высокий уровень гемоглобина из-за перемещения жидкой части крови в брюшную полость. Быстро прогрессирует печеночная недостаточность, и вследствие этого пациенты погибают. При появлении отеков на ногах следует искать тромбоз нижней полой вены.

Обычно дифференциальная диагностика проводится с печеночной формой портальной гипертензии.

Специфических гематологических тестов не существует. Для диагностики используются допплеровское ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография и компьютерная томография с контрастированием, золотым стандартом диагностики является печеночная венография. Биопсия печени, использующаяся для дифференциальной диагностики и оценки стадии фиброза печени в случае длительного тромбоза, показывает венозный застой, атрофию печеночных клеток, редко - микротромбозы печеночных венул.

Медикаментозная терапия, направленная на лечение портальной гипертензии и отечно-асцитического синдрома, малоэффективна. Незначительный эффект показали антикоагулянтная (НМГ с переводом на варфарин) и тромболитическая терапия.

Основным методом лечения является хирургическое лечение - проводится портосистемное шунтирование. Некоторым пациентам выполняют трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование. Также проводится трансплантация печени.