Лекарственные средства элементов VIA группы периодической системы

 

Лекарственное средство	Фармакологическая группа	Физико-химические свойства
Разбавленный раствор водорода пероксида (3%) Solutio Hydrogenii peroxydi diluta H2O2 Mr 34,0	Антисептическое, кровоостанавливающее, дезодорирующее и депигментирующее средство. Назначают для промываний, полосканий, предварительно разбавляя	Бесцветная прозрачная жидкость без запаха. Неограниченно растворяется в воде, спирте и эфире. pH водных растворов 3,8-5,6. Тпл -0,432 °С; Ткип 150,2 °С
Гидроперит Tabuletta e Hydroperiti CO(NH2)2 H2O2 Эквимолярная смесь мочевины и водорода пероксида, содержит 33-35%	Дезинфицирующее, дезодорирующее средство. Применяют при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек, кожи, некоторых гинекологических заболеваниях, наружно и в виде промываний	Твердое вещество белого цвета, растворимое в воде. Одна таблетка гидроперита (1,5 г) соответствует 15 мл 3% раствора H2O2. При растворении таблетки в стакане воды получают 0,25% раствор H2O2
Натрия тиосульфат Natrii thiosulfas Sodium thiosulfate Na2S2O3 • 5H2O Mr 176,1	Дезинтоксикационное, противовоспалительное, десенсибилизирующее, противопаразитарное средство. Применяют при аллергических заболеваниях; артрите; невралгии; отравлениях соединениями мышьяка, ртути, свинца, синильной кислотой; чесотки	Бесцветные прозрачные кристаллы. В сухой атмосфере выветривается, образуя белые кристаллы безводной соли, во влажном воздухе - расплывается вследствие гигроскопичности. При T 49 °С плавится в кристаллизационной воде. Легко растворим в воде (1:1), практически нерастворим в этаноле. рН водного раствора 8,0-8,4

 

При неполном восстановлении образуются активные формы кислорода (АФК):

О₂ + е → О2 - супероксидный анион-радикал; О₂ + е + Н+ → НОО* - гидропероксильный радикал; О₂ + 2е + 2Н+ → Н₂О₂ - пероксид водорода; О₂ + 3е + 3Н⁺ → НО^* + Н₂О - гидроксильный радикал. В организме АФК выполняют функции, связанные с их включением в продуцирование энергии, фагоцитоз, регулирование клеточного роста, синтез биологически активных соединений. При избыточном накоплении АФК могут выступать в роли повреждающих частиц, атакующих липиды клеточных мембран (ПОЛ - пероксидное окисление липидов), белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты. С этими процессами связывают преждевременное старение, заболевания сердечно-сосудистой системы, атеросклероз и др.

Кислород существует и в другой аллотропной модификации - в виде озона О₃, который образуется при ультрафиолетовом облучении или в присутствии катализаторов. Озон еще более сильный окислитель, чем кислород.

В фармацевтической практике наибольшее значение имеют такие соединения кислорода, как вода H₂O и водорода пероксид (перекись водорода, устар.) H₂O₂.

Сера входит в состав аминокислот, пептидов, белков и ряда других биологически активных соединений. По содержанию в организме человека (140 г) серу, как и кислород, относят к макроэлементам. Элементная сера (S₈) находит применение в фармации в виде аморфного или кристаллического высокодисперсного порошка в составе мазей. Сульфаты s-элементов (кристаллогидраты натрия и магния - Na₂SO₄ • 10H₂O, MgSO₄ • 7H₂O) применяют в качестве слабительных средств. Натрия тиосульфат Na₂S₂O₃ используют как антидот, например, при отравлениях цианидами, а также как реагент в фармацевтическом анализе.

Селен - необходимый для организма человека микроэлемент. Селениты (например, Na₂SeO₃) обладают антиоксидантной активностью, входят в состав различных ЛС и БАД.

В медицинской практике применяют воду очищенную (Aqua purificata), воду для инъекций (Aqua pro Injectionibus) и ЛС, производные р-элементов VI группы ПСЭ:

- раствор водорода пероксида (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta) - антисептическое дезинфицирующее средство;

- натрия тиосульфат (Natrii thiosulfas) - антидот, противопаразитарное средство.

Вода

Строение и свойства

Вода представляет собой неоднородное вещество по своему изотопному составу - 99,73% приходится на обычную (протиевую) воду Н₂О¹⁶, из тяжелых разновидностей в природной воде больше всего содержится: Н₂О¹⁸ (0,2 мол. доли, %), Н₂О¹⁷ (0,04 мол. доли, %), HDO¹⁶ (0,03 мол. доли, %). Содержание остальных разновидностей тяжелой воды, в том числе и тритиевой Т₂О (³Н - сверхтяжелый водород), составляет не более 10^-5 мол. доли, %.

Вода как слабый электролит подвергается ионизации:

н₂о + н₂о↔ н₃о+ + он^-. Константа ионного произведения воды при 25 °С: К_н2о = [н+] • [он^-] = 10^-7 • 10^-7 = 10^-14.

Для воды рН 7,0. На воздухе рН очищенной воды может колебаться в интервале от 5,0 до 7,0, что связано с растворением в воде CO₂.

Вода очищенная используется для изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара при санитарной обработке, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве очищенная вода является исходной для получения воды для инъекций.

Получение

Воду очищенную получают из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса или любым другим способом, позволяющим достичь очистки, соответствующей требованиям НД. Получение воды для фармацевтических целей включает несколько стадий.

• Грубая фильтрация позволяет удалять из воды частицы размером более 80-100 мкм. В качестве оборудования для грубой фильтрации используют фильтры с песчаной набивкой. Фильтры периодически промывают.

• Умягчение - понижение жесткости воды за счет удаления ионов кальция и магния. Оборудованием служат автоматические умягчители, работающие по принципу ионного обмена.

• Фильтрация через угольный фильтр необходима для снижения концентрации органических веществ и хлора. Используют стандартные патронные фильтры с активированным углем.

• Обратный осмос - воду очищают от органических соединений и солей. Удаление примесей происходит в результате пропускания воды через полупроницаемые мембраны под давлением. Мембраны имеют размеры пор 0,5-1 нм. Контроль систем обратного осмоса осуществляют измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы.

• Ультрафильтрация предназначена для удаления из воды пирогенов и растворенных органических веществ, относительная молекулярная масса которых превышает 10 000. Оборудование представляет собой системы мембран. Ультрафильтрационные мембраны имеют диаметр пор 1-50 нм. Правильность работы системы контролируют по разности давления воды до и после мембран.

• Микрофильтрация позволяет удалять из воды мелкие частицы и микроорганизмы. Фильтр с диаметром отверстий 2-3 мкм используют перед мембранами обратного осмоса и ультрафильтрации. Фильтр с диаметром отверстий 0,22 мкм применяют на стадиях получения воды для инъекций и в системах распределения с целью предотвращения механической и микробиологической контаминации.

• Ультрафиолетовое облучение устраняет следы органических соединений и убивает микроорганизмы в воде.

• Дистилляция. В процессе дистилляции вода переводится в пар, а затем конденсируется до жидкого состояния. Дистилляция является наиболее эффективным методом очистки воды для различных целей. В качестве оборудования на этой стадии используют одноили многокорпусные дистилляторы, в которых вода последовательно перегоняется через несколько колонн (обычно от 3 до 8).

• Деионизация позволяет очистить воду от ионов с помощью ионообменных смол.

Воду очищенную хранят в закрытых емкостях, защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений. Материал емкостей (полипропилен, тефлон, нержавеющая сталь или другие инертные материалы) не должен влиять на качество воды, регламентируемое требованиями действующих НД.

Воду для инъекций получают дистилляцией или обратным осмосом из воды очищенной или из воды, которая соответствует требованиям на питьевую воду. Части аппаратуры, которые контактируют с водой, должны быть изготовлены из инертных материалов. Первую порцию полученного дистиллята отбрасывают.

Во время получения и последующего хранения воды для инъекций используют герметически закрытые емкости, предотвращающие размножение микроорганизмов и дополнительную контаминацию. Вода для инъекций должна соответствовать микробиологическим нормативам: не более 10 микроорганизмов в 100 мл, содержание общего органического углерода - не более 0,5 мг/л при 20 °С.

Правила GMP в разделе «Оборудование» предусматривают правила хранения воды для изготовления инъекционных растворов, которые отличаются от требований отечественной НД. Так, предлагается 3 альтернативных режима хранения: при повышенной температуре (80 °С); при пониженной температуре (ниже 4 °С); при температуре выше 65 °С (т.е. с подогревом) при условии постоянной циркуляции.

Контроль качества

В соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к фармацевтическим предприятиям, возникает необходимость обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции на каждом этапе производства ЛС. Это в полной мере относится к предварительной подготовке, получению, хранению, распределению и использованию воды для фармацевтических целей.

Результаты контроля качества жидких лекарственных препаратов, особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов), показывают, что причиной отзыва продукции с фармацевтического рынка в большинстве случаев является используемая вода неудовлетворительного качества.

Основными документами в РФ, регламентирующими требования к воде для фармацевтических целей, является ФС 42-0324-09 «Вода очищенная» (см. приложение 1). Также имеются ФС на воду как готовую продукцию: ФС 42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах».

Согласно отечественной НД, вода очищенная - прозрачная, бесцветная, без запаха и вкуса жидкость, рН от 5,0 до 7,0, не содержит хлоридов, сульфатов, нитратов и нитритов, восстанавливающих веществ, ионов кальция, диоксида углерода, тяжелых металлов. Содержание

аммиака нормируется - 2х10^-5%. Введено также требование микробиологической чистоты воды: не более 100 микроорганизмов в 1 мл. Эта вода может использоваться только для изготовления неинъекционных ЛС. Вода для инъекций должна быть апирогенной (пирогенность - способность вещества вызывать повышение температуры тела), не содержать антимикробные вещества и другие добавки. Испытания на пирогенность проводят в соответствии с ГФ РФ или по ЛАЛ-тесту в соответствии с требованиями GMP (см. часть I).

Требования к воде очищенной и воде для инъекций по отечественной НД соответствуют современным международным требованиям. Например, в ЕФ качество воды очищенной регламентируется соответствующей ФС 0008 «Вода очищенная» («Purified water»). Среди показателей качества воды очищенной нормируется содержание нитратов (0,2 мкг/г), тяжелых металлов (0,1 мкг/г); определяют удельную электропроводность (4,3 мкСм • см^-1) и содержание общего органического углерода (0,5 мг/л).

Требования USP, предъявляемые к воде очищенной, изложены, например, в фармацевтических статьях на воду (Official Monographs/Water). USP, в отличие от ГФ РФ и ЕФ, для оценки качества воды очищенной использует только 3 показателя: удельную электропроводность, содержание общего органического углерода и микробиологическую чистоту. Требование по микробиологической чистоте - не более 100 КОЕ/мл (колониеобразующих единиц в 1 мл) - приведено в ОФС «Вода для фармацевтических целей (General information/Water for pharmaceutical purposes)».

Вода, предназначенная для изготовления стерильных растворов, помимо указанных выше испытаний должна быть также проверена на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида в соответствии с требованиями действующей ГФ РФ. Ежеквартально воду очищенную следует направлять в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа.

Результаты контроля качества воды очищенной и воды для инъекций заносят в журналы по соответствующей форме (см. приложение 3).

Кроме промышленного производства, получение воды очищенной осуществляется в контрольно-аналитических лабораториях и производственных аптеках, оборудованных отдельным помещением для получения, сбора и хранения воды очищенной. В целях повышения эффективности качества ЛС, изготовляемых в условиях

аптек, необходимо соблюдение следующих правил получения, сбора и хранения воды очищенной и воды для инъекций: своевременная санитарная обработка трубопровода; контроль своевременного изъятия стерильных растворов, воды очищенной, воды для инъекций для испытания на стерильность в соответствии с действующими требованиями (приказ от 16.07.1997 г. № 214). Емкости для воды очищенной, воды для инъекций должны иметь четкую надпись: «Вода очищенная», «Вода для инъекций». На емкости для воды прикрепляют бирку с указанием даты ее получения, номера анализа и подписи проверившего. При одновременном использовании нескольких емкостей они должны быть пронумерованы. Вода очищенная, вода для инъекций контролируются ежедневно (из каждого баллона, а при подаче воды по трубопроводу - на каждом рабочем месте) на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция.

Хлорид-ионы Cl^-: отсутствие мути или опалесценции при добавлении раствора серебра азотнокислого к анализируемой пробе воды (Cl^- + Ag+ → AgCl↓) указывает на соответствие требованиям НД.

Сульфат-ионы SO^2-: отсутствие осадка сульфата бария (муть или опалесценция) при добавлении к пробе раствора бария хлорида (SO^2- + Ba²+ → BaSO₄ ↓) указывает на соответствие требованиям НД.

Ионы кальция Ca²+: отсутствие белого осадка, нерастворимого в уксусной кислоте, при добавлении раствора аммония оксалата к пробе (Ca²+ + C₂O^2- → CaC₂O₄ ↓) указывает на соответствие требованиям НД.

Отсутствие тяжелых металлов в воде подтверждают тестом с сульфид-ионом или методом атомно-абсорбционной спектрометрии.

Определение рН проводят потенциометрическим методом в присутствии калия хлорида KCl, который добавляют для увеличения ионной силы раствора.

Нитраты/нитриты NO₃^-/NO₂^-: отсутствие фиолетовой окраски окисленной формы дифениламина, образующегося по реакции (см. приложение 3), свидетельствует о соответствии качества воды требованиям НД. Предел обнаружения нитратов по этой реакции составляет 0,5 мкг.

Восстанавливающие вещества определяют, добавляя к 100 мл воды 0,1 мл 0,02 моль/л раствора калия перманганата и 10 мл разведенной серной кислоты (1 моль/л). Полученный раствор кипятят в течение 5 мин. Раствор обесцвечивается только в присутствии примесей, обладающих восстановительными свойствами:

MnO^- + 8H+ + 5e → Mn²+ + 4H₂O.

Содержание аммиака в воде определяют с помощью реактива Несслера сравнением окраски анализируемой пробы со стандартом:

NH₃ + 2K₂[HgI₄] + 3KOH → [OHg₂NH₂] ↓ 4- + 7KI + 2H₂O

красно-коричневый

Диоксид углерода СО₂: отсутствие мути в течение 1 ч в смеси равных объемов анализируемой пробы воды и насыщенного раствора Са(ОН)₂, «известковой воды» (CO₂ + Ca(OH)₂ → CaCO₃ ↓ - + H₂O), в заполненном доверху и плотно закрытом сосуде свидетельствует о соответствии качества воды требованиям НД.

Воду очищенную простерилизованную (в течение 8 мин при 120 °С) используют для приготовления микстур и растворов для внутреннего употребления, глазных капель и офтальмологических растворов, капель для носа, некоторых растворов для наружного применения и полуфабрикатов.

Вода очищенная в резервуарах - вода очищенная, профильтрованная и хранящаяся в специальных контейнерах для предотвращения микробиологического загрязнения. Она должна быть свободна от любых посторонних примесей.

Вода для инъекций - вода, приготовленная для ЛС, назначенных парентерально, когда вода применяется в качестве растворителя (вода для инъекций в массе) и для растворения или разбавления препаратов парентерального введения перед использованием (стерильная вода для инъекций).

Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подвергаемых последующей стерилизации, применяют стерильную воду для инъекций.

Хранение

• Вода очищенная, простерилизованная имеет срок годности 30 сут при 25 °С.

• Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5 до 10 °С в закрытых емкостях, но не более 24 ч.

• Вода для инъекций в ампулах имеет срок годности 4 года. Воду для инъекций в ампулах выпускают в ампулах из нейтрального стекла по 1, 2, 3, 5, 10, 20 мл, которые стерилизуют при 120 °С в течение 20 мин. Контроль стерильности проводят в соответствии с ГФ РФ. Также проводят определение

номинального объема и соблюдение других требований к ампулированным инъекционным растворам.

Водорода пероксид

В ГФ РФ включена статья «Solutio Hydrogenii peroxydi diluta» - разбавленный 3% раствор водорода пероксида. В медицине применяют также гидроперит (Tabulettae Hydroperiti). В статью «Реактивы» ГФ РФ включен концентрированный 27,5-31,0% раствор водорода пероксида (Solutio Hydrogenii peroxydi concentrate).

Строение и свойства

Водные растворы водорода пероксида проявляют слабые кислотные свойства (рК_а = 11,65). Водорода пероксид высокой чистоты и его разбавленные растворы при комнатной температуре устойчивы, но в присутствии ионов d-элементов (например, серебра Ag+) и при воздействии УФ-излучения разлагаются с выделением газообразного кислорода O₂ по реакции диспропорционирования:

2H₂O₂ - O₂ + 2H₂O.

Для H₂O₂ характерна окислительно-восстановительная двойственность. Его окислительные свойства проявляются как в кислой, так и в щелочной среде:

H₂O₂ + 2H+ + 2e → 2H₂O

H₂O₂ + 2e → 2OH^-.

Окисление водорода пероксида (проявление восстановительных свойств) всегда сопровождается образованием молекулярного кислорода:

H₂O₂ → O₂ + 2H+ + 2e

H₂O₂ + 2OH^- → O₂ + 2H₂O + 2e.

Во избежание разложения водорода пероксид хранят в темных склянках в прохладном месте.

Получение

Водорода пероксид впервые был получен в 1818 г. при действии серной кислоты на бария пероксид:

BaO₂ + H₂SO₄ → BaSO₄↓ + H₂O₂.

Промышленное получение водорода пероксида осуществляют методом электролиза 40-68% растворов серной кислоты при 5-8 °С.

При диссоциации серной кислоты образуется водородсульфат-анион:

H₂SO₄ + Н₂О → Н₃О⁺ + HSO₄

который окисляется на аноде с образованием надсерной (пероксодисерной) кислоты H₂S₂O₈:

Катодный процесс: Анодный процесс:

2Н₃О+ + 2e → 2H₂O + H₂; 2HSO^- → H₂S₂O₈ + 2e.

При последующем нагревании раствора под вакуумом (50 гПа или 38 мм рт.ст.) до 70-75 °С пероксодисерная кислота разлагается с образованием водорода пероксида и серной кислоты:

H₂S₂O₈ + 2H₂O → 2H₂SO₄ + H₂O₂.

Так получают разбавленные растворы Н₂О₂, которые концентрируют путем перегонки в вакууме при 70 °С.

Применяют также промышленный синтез безводного H₂O₂ автоокислением (самопроизвольным окислением кислородом воздуха) 2-этилантрагидрохинона:

Образовавшийся этилантрахинон гидрируют водородом и вновь используют для получения водорода пероксида.

Гидроперит (см. табл. 8.3) получают при взаимодействии эквимолярных количеств мочевины и водорода пероксида с добавлением 0,08% раствора лимонной кислоты в качестве консерванта.

Механизмы действия

В медицине раствор водорода пероксида применяют как антисептическое, гемостатическое, дезинфицирующее, дезодорирующее средство. Антисептическое действие обусловлено окислительными свойствами H₂O₂ - при контакте с поврежденной кожей и слизистыми оболочками под влиянием ферментов каталазы и пероксидазы водорода пероксид распадается с выделением кис-

лорода и других АФК, что создает неблагоприятные условия для размножения микроорганизмов, в особенности анаэробной и гнилостной флоры. Очищению раневой поверхности и остановке кровотечения из мелких сосудов способствует обильное пенообразование за счет выделяющегося газообразного кислорода.

Помимо наружного применения 3% раствор принимают также внутрь в качестве антидота при отравлении калия перманганатом.

Контроль качества

Определение подлинности

Основано на восстановительных свойствах Н₂О₂. Продуктом реакции с калия йодидом в кислой среде является молекулярный йод, который окрашивает хлороформный слой в фиолетовый цвет:

H₂O₂ + 2KI + H₂SO₄ → I₂ + K₂SO₄ + 2H₂O.

С калия дихроматом в кислой среде Н₂О₂ образует пероксохромат, дающий синее окрашивание в органическом растворителе (L), например в эфире:

K2Cr2O7 + H2SO4(разб.) + 4 H2O2 (конц.) → 2[G(H2O)O(O2)2] + 3H₂O + K2SO4;

пероксохромат [Cr(H₂O)O(O₂)₂](р-р) + L(ж) → [Cr(L)O(O₂)₂] + H₂O.

Эту реакцию используют для подтверждения подлинности препаратов водорода пероксида.

Комплексы состава [CrO₅L] (L - вода, эфир, пиридин и другие лиганды) представляют собой пентагональную пирамиду, причем хром (VI) находится вне плоскости основания:

 

Для подтверждения подлинности Н₂О₂ применяют также реакцию обесцвечивания раствора калия перманганата.

Отличительной реакцией на гидроперит является определение мочевины с помощью биуретовой реакции. При медленном нагревании ЛВ до 150-160 °С из мочевины образуется изоциановая кислота, которая при дальнейшем взаимодействии с мочевиной образует биурет:

Взаимодействуя с солями меди(П) в щелочной среде, биурет образует растворимый хелатный комплекс красно-фиолетового цвета:

Испытания на чистоту

В соответствии с требованиями ГФ, раствор водорода пероксида должен содержать в 100 мл 10 г 30% H₂O₂ и 0,05 г натрия бензоата (стабилизатор). Содержание C₆H₅COONa определяют, титруя раствор 0,05 моль/л раствором соляной кислоты (индикатор - смесь метилового оранжевого и метиленового синего) в присутствии эфира:

C₆H₅COONa + HC1 = NaC1 + C₆H₅COOH.

Выделяющаяся слабая бензойная кислота экстрагируется в органический (эфирный) слой, и равновесие сильно смещается слева направо. Точку эквивалентности определяют по изменению окраски индикатора при добавлении лишней капли титранта.

Для оценки кислотности разбавленного раствора пероксида водорода проводят следующее испытание. На нейтрализацию смеси, состоящей из 10 мл разбавленного раствора водорода пероксида, 20 мл воды и 0,25 мл метилового оранжевого, должен израсходоваться объем 0,1 моль/л натрия гидроксида - не менее 0,05 и не более 1,0 мл. Количество органических стабилизаторов не должно превышать 250 мкг/г (ppm). Нелетучий остаток после сжигания не должен превышать 2 г/л.