Вспомогательные вещества, применяемые для стабилизации суспензий

Для повышения устойчивости суспензий с гидрофобными веществами используют:

А. Загустители - вещества, обладающие незначительной поверх- ностной активностью, но обеспечивающие стабильность суспензии за счет повышения вязкости системы.

Различают загустители:

- природные (камеди, альгинаты, каррагенаны, гуаровая смола, желатин);

- синтетические (M!, натрия карбоксиметилцеллюлоза - Carbopol?);

- неорганические (аэросил, бентонит, магния алюмосиликат - Veegum?).

Б. Стабилизаторы:

- ПАВ, понижающие межфазное поверхностное натяжение на границе раздела фаз (твины, жиросахара, пентол, эмульгатор Т-2 и др.).

В таблице 20.1 представлены стабилизаторы и их концентрации, применяемые для изготовления суспензий гидрофобных веществ.

2. Растворы – это жидкие гомогенные системы, состоящие на растворителя и одного или нескольких, распределенных в нем в виде ионов или молекул. Растворение – массообменный процесс. Свойства истинных растворов приведены в таблице. В зависимости от растворителя различают растворы водные, спиртовые, масляные, глицериновые, на смешанных растворителях и др. Концентрацию растворов выражают в процентах по массе и массообъемных. Технологический процесс производства растворов в общем виде состоит из следующих стадий:

1. Подготовительная

2. Растворение

3. Освобождение раствора от механических включений нерастворимых примесей

4. Стандартизация

5. Фасовка и упаковка готовой продукции

В промышленных условиях готовятся лишь стойкие при хранении водные растворы. Некоторые водные растворы (растворы формальдегида, перекиси водорода и др.) получают с добавлением стабилизаторов.

Водные растворы получают разными способами:

- растворением лекарственных веществ;

- химическим взаимодействием веществ, в т.ч. электрохимическим способом.

Билет №12

1. Эмульсии - термодинамически неустойчивые, однородные по внешнему виду лекарственные формы, состоящие из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенные для внутреннего, наружного или парентерального применения.
2. Изготовление масляных эмульсий регламентируется общей статьей Emulsia, которая впервые введена в ГФ.
3. Существует 2 типа эмульсий: прямые (масло в воде) и обратные (вода в масле). Для изготовления эмульсий используют масла персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое, эфирные масла, а также бальзамы и другие не смешивающиеся с водой жидкости.
4. Прямые эмульсии в основном применяются в фармацевтике для получения относительно устойчивой смеси несмешивающихся жидкостей. При этом достигается: улучшение биодоступности, маскирование вкуса (если лекарственное средство растворимо в масле). Эмульгирование масла позволяет получать препараты парентерального питания (внутривенное введение масла), наружного применения в виде жидких кремов, лосьонов и т.д. В фармации в качестве системы доставки лекарственных средств применяются эмульсии:
5. - диазепама - устраняет боль из-за кристаллизации растворенного лекарственного средства после растворения в кровотоке;
6. - амфотерицина Б - уменьшает токсичность и боль при вливании;
7. - барбитуратов - осуществляет пролонгирование анестезирующего эффекта из-за замедленного высвобождения лекарственного средства из масляной фазы;
8. - 5-фторурацила - улучшение доставки лекарственного средства к региональным лимфатическим узлам;
9. - фторзамещенных углеводородов: используются в качестве искусственного заменителя крови
10. Обратные эмульсии (вода в масле) обычно хорошо совместимы с кожей. Их образуют эмульгаторы, растворимые в масляной фазе и
11. нерастворимые в воде. Для получения обратных эмульсий иногда используют эмульгаторы: лецитин и холестерол, эфиры пентаэритрита, сорбита, производные ланолина. Одним из достоинств обратных эмульсий является их относительная устойчивость к бактериальной порче. Существенным недостатком обратных эмульсий на основе традиционных эмульгаторов являются их чрезмерная жирность и липкость, содержание масляной фазы в них зачастую достигает 60-70%. Обратные эмульсии используют в качестве основы эмульсионных мазей и линиментов
12. 21.1. ПРЕИМУЩЕСТВА ЭМУЛЬСИЙ
13. Преимуществами эмульсий перед другими лекарственными формами являются:
14. - удобство применения лекарственной формы для пациентов (детей), которые не могут глотать таблетки или капсулы;
15. - коррекция вкуса лекарств;
16. - относительная стабильность лекарственных средств по сравнению с растворами. Это особенно важно при изготовлении лекарственных форм с жирорастворимыми веществами. Кроме того, в данном случае достигается некоторое пролонгирование действия в сравнении с растворами.
17. 21.2. НЕДОСТАТКИ ЭМУЛЬСИЙ
18. Недостатками эмульсии являются:
19. - физическая неустойчивость (агрегативная и конденсационная), поэтому пациент должен перед применением сильно перемеши- вать эмульсии для восстановления однородного состояния;
20. - микробиологическая неустойчивость и, следовательно, неудовлетворительно малый срок годности - 3 сут (приказ M3 РФ? 214).
21. 21.3. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЭМУЛЬСИЙ
22. В результате агрегативной неустойчивости эмульсий при хранении липофильная фаза отделяется от гидрофильной. Утрачиваются однородность лекарственной формы и точность дозирования. Поэтому вещества списков А и Б в составе эмульсий не отпускают.
23. Неблагоприятное влияние на стабильность оказывают повышенная температура и присутствие в растворе электролитов и спирта. Кроме того, природные жиры в составе эмульсии быстро гидролизуются и прогоркают.
24. 21.4. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЭМУЛЬСИЙ
25. Термодинамическая устойчивость эмульсий обеспечивается введением в их состав эмульгаторов.
26. Эмульгаторы - вещества, молекулы которых состоят из липофильной и гидрофильной частей. Распределяясь на границе раздела фаз, эмульгаторы снижают поверхностное натяжение капель жидкости, тем самым стабилизируют эмульсии от расслоения.
27. Наиболее часто в технологии эмульсий используются следующие эмульгаторы:
28. - природные: желатоза, камеди, сухое молоко, яичный порошок, трагакант;
29. - синтетические: лаурилсульфат натрия, натрия додецилсульфосукцинат и производные сорбитана олеата: Span? и Tween?;
30. - полусинтетические: натрия КMЦ, MЦ (табл. 21.1). Свойства эмульгаторов представлены в главе 4 «Вспомогательные
31. вещества».
32. Микрокапсулы - капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие активные действующие вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ (ОСТ91500.05.001-00) [15]. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами [25].
33. Микрокапсулы в настоящее время нашли применение в различных отраслях. В сельском хозяйстве и в быту широко используются микрокапсулированные инсектициды [9]. Микрокапсулы с витаминами, эфирными и жирными маслами входят в состав различных косметических средств (кремов, гелей, сывороток) [23]. Микрокапсулированные пробиотики используются в кормах и кормовых добавках в ветеринарии [24].
34. Однако в фармацевтической промышленности микрокапсулы не находят такого широкого практического применения, хотя имеется очевидная перспектива их использования. С помощью микрокапсулирования можно решить следующие проблемы: уменьшить реакционную способность лекарственных веществ, удлинить сроки годности лабильных и быстро портящихся лекарственных веществ, снизить токсичность субстанции, придать субстанции новые физические свойства - снизить летучесть, изменить плотность, замаскировать цвет, вкус, запах. Микрокапсулы дают возможность обеспечить пролонгированность действия лекарственных препаратов [13, 25].
35. Важная область применения микрокапсулирования в фармации - совмещение в общей дозировке лекарственных веществ, несовместимых при смешении в свободном виде. Микрокапсулирование используется для разделения реагирующих между собой лекарственных веществ, объединенных в одной лекарственной форме [25].
36. Микрокапсулированием стабилизируют неустойчивые лекарственные препараты (витамины, антибиотики, вакцины, сыворотки, ферменты). Так, известны патенты в области микрокапсулирования цефалоспоринов в конжаковой камеди, бета-лактамных антибиотиков - канамицина в альгинате натрия, а также канамицина, ампициллина, бензилпенициллина в натрий-карбоксиметилцеллюлозе [4, 5].
37. Примером использования микрокапсулирования для увеличения стабильности лекарственных препаратов может служить заключение в оболочки экстрактов лекарственного растительного сырья [2].
38. Одной из основных задач микрокапсулирования является достижение пролонгированного действия при пероральном введении с одновременным снижением максимального уровня концентрации в организме. Этим способом удается уменьшить число приемов препарата, ликвидировать раздражающее действие на ткани, связанное с прилипанием таблеток к стенкам желудка [9, 25].
39. Примером использования микрокапсул для снижения токсичности является микрокапсулирование новокаинамида, ацетилсалициловой кислоты и других лекарственных средств. Итальянские ученые осуществили микрокапсулирование кетопрофена - плохо растворимого анальгетика, хорошо сорбирующегося из желудочно-кишечного тракта, но вызывающего раздражение, и это позволило уменьшить негативное влияние лекарственного препарата на организм [18].
40. И далее: при лечении хронического алкоголизма необходим длительный прием традиционных таблеток «Тетурам» внутрь, который не удобен пациентам и порой трудно осуществим. Не оптимален и инъекционный способ из-за использования органического растворителя. Разработан способ получения средства для коррекции нарушений при алкоголизме в виде лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия, содержащей микрокапсулы лекарственного вещества, покрытые двухслойной оболочкой из полисахаридов. Этим достигается стабильная кинетика выделения лекарственного препарата в ткани и длительный эффект пролонгации, что позволяет облегчить курсовое лечение [6].
41. В литературе можно найти примеры корригирования неприятного вкуса с помощью микрокапсулирования. Так, при разработке детского сиропа предложено включение метронидазола в микрокапсулы для маскировки неприятного горького вкуса, а также пролонгирования фармакологического действия. Имеются данные о разработке микрокапсул с ибупрофеноми парацетамолом для коррекции горького вкуса [1, 18].
42. Проблему пролонгирования, уменьшения раздражающего действия лекарственных веществ, обеспечения стабильности с использованием микрокапсулирования можно решить путем выбора соответствующих пленкообразователей, толщины и размера микрокапсул.
43. Размер микрокапсул варьирует от долей микрометра до нескольких миллиметров. Содержание капсулируемого вещества обычно составляет 70-85 % от массы капсулы (иногда до 95-99 %). Оболочка микрокапсул может быть одно- или многослойной, а в зависимости от свойств образующего ее вещества - эластичной или жесткой [9, 11, 13].
44. Лекарственные вещества в процессе микрокапсулирования могут быть включены в мембрану или в ядро. Липофильные вещества пригодны для включения в липидный или липидно/полимерный материал мембраны. Так, показана возможность микрокапсулирования в оболочку мембраны витамина E, преднизолона, хлорамфеникола и сальбутамола [11]. Микрокапсулы также могут содержать одновременно несколько фармакологически активных веществ различной природы: капсула может содержать одно вещество в мембране, а второе вещество в ядре.
45. Требования к проницаемости оболочки определяются назначением микрокапсул - если лекарственное вещество нужно защитить от окружающей среды, то оболочка должна быть низкопроницаемой. В этом случае содержимое микрокапсул защищено оболочкой, которая является для него непроницаемой и высвобождается только после ее растворения. Выбор оболочки также определяется физико-химическими свойствами инкапсулируемого содержимого - гидрофильные вещества в растворенном виде предполагают заключение в гидрофобную оболочку [25].
46. Если в виде варианта для микрокапсул предполагается жидкая лекарственная форма с водной средой (раствор, суспензия, сироп), то для предотвращения постепенного растворения микрокапсул и равномерного их распределения оболочка микрокапсул также должна быть гидрофобной [2, 9].
47. Если же оболочка проницаема для содержимого ядра, например, она сконструирована из этилцеллюлозы, то скорость высвобождения определяется диффузией и зависит от толщины оболочки, размера микрокапсул, наличия пор и растворимости вещества во внешней среде. Использование же дифузионнопроницаемых оболочек оправдано для микрокапсулирования раздражающих слизистую водорастворимых веществ - ацетилсалициловой кислоты, сульфата железа [11, 18]. Оболочки, непроницаемые для внутренней фазы и окружающей среды, обеспечивают прочность и герметичность упаковки ядра микрокапсулы. Они используются для изоляции веществ друг от друга в случае их взаимодействия, а также для придания жидким и вязким составам свойств сыпучести.
48. Содержимое микрокапсул может также быть газообразным. Так, для диагностических целей используют микрокапсулы с заполненным воздухом или газом ядром и мембраной из липидов в комбинации с биоразлагаемым полимером [9, 12].
49. Вещества, используемые для формирования гидрофильных оболочек, - это высокомолекулярные соединения животного и растительного происхождения - белки (желатин, альбумин, казеин), декстраны, пектины, альгинаты, хитозан, агар, производные целлюлозы, природные смолы (камеди, шеллак), синтетические полимеры - полиолефины, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиамиды, полилактиды, полигликолиды и т.д.[5, 10, 25].
50. Гидрофобная оболочка может включать твердые растительные масла (кокосовое, пальмовое), гидрированные растительные масла (хлопковое, кукурузное, арахисовое), гидрированные жирные кислоты, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, моноглицериды и диглицериды этерифицированных жирных кислот, воски (пчелиный, карнаубский, канделильский), парафин, озокерит [9, 11].
51. В технологии микрокапсул могут использоваться поверхностно-активные вещества, как правило, в том случае, если размер частиц конечного продукта имеет принципиальное значение, например, инъекционные формы. Если микрокапсулы используют в производстве препарата для перорального применения, то поверхностно-активное вещество не обязательно должно присутствовать, так как итоговый размер частиц, как правило, не имеет принципиального значения. В качестве поверхностно-активных веществ для стабилизации эмульсии при получении микрокапсул используются поливиниловый спирт, фосфолипиды, простые и сложные эфиры сорбитана, этоксилированные насыщенные глицериды или полиглицериды кислот жирного ряда [9].
52. На основе микрокапсул возможно производство таких лекарственных форм, как таблетки, суспензии, подкожные имплантаты, капсулы. Имеются исследования по разработке сиропов с микрокапсулами. Путем суспендирования микрокапсул в физиологическом растворителе получают эхографические контрастные агенты [10, 25].
53. Исследованиям в области микрокапсулирования фармацевтических препаратов посвящено много работ, однако на практике применяется лишь ограниченная группа [21].
54. Так, практическое применение находит в настоящее время микрокапсулирование как технология иммобилизации микроорганизмов - альтернативный вариант включению в гель. Преимущество этого метода заключается в более высокой клеточной нагрузке, что является одним из необходимых критериев обеспечения эффективности лекарственных препаратов пробиотиков при пероральном применении [7, 27].
55. Микрокапсулирование также позволяет увеличить устойчивость пробиотиков к агрессивным факторам желудочно-кишечного тракта - низкому рН-среды желудка, действию ферментов и желчи. Компания «Арт Лайф» предлагает БАД к пище «Пробинорм», представляющую собой капсулы с микрокапсулированными лакто- и бифидобактериями [3]. Микрокапсулирование как метод иммобилизации ферментов также нашло практическое применение в фармации. В РЛС внесен полуфабрикат «Панкрелипаза», содержащий микрокапсулированный панкреатин для наполнения капсул [19

Билет №13

1. Ароматные воды в фармации. Получение ароматных вод. В фармации уже в древние времена приготовляли различные жидкости; некоторые из них называли водами. Особенно, широко их применяли в XVIII столетии. Тогда водами называли самые разнообразные жидкости, которые иногда ничего общего с водой не имели, например: Aqua coloniesis (одеколон — раствор ароматных веществ в спирте), Aqua fortis (крепкая водка, азотная кислота). Aqua regia (смесь, состоящая из 75% соляной кислоты и 25% азотной кислоты, царская водка или вода и пр.). В современной практике применение фармацевтических вод постепенно сокращается, причем многие из них отнесены к растворам, спиртам и другим жидкостям. Наибольшую группу среди фармацевтических вод занимают так называемые ароматные воды, хотя термин «ароматные» совершенно не значит, что эти жидкости обладают приятным запахом — некоторые из них пахнут даже весьма неприятно. Ароматные воды получают в основном двумя способами: 1) перегонкой растительного материала в токе паров воды или спирта; 2) растворением в воде эфирных масел, бальзамов, дегтя и других веществ

Получение ароматных вод. В широком смысле термином перегонка обозначается процесс превращения жидкости в пар с последующей его конденсацией в жидкость (например, при перегонке воды). В узком смысле слова под перегонкой, или дистилляцией, понимают процесс, при котором превращают в пары смесь или раствор, состоящий из нескольких летучих жидкостей, называемых компонентами. При этом пары конденсируются таким образом, что получается раствор, который отличается от первоначального количественным соотношением входящих в него компонентов, или же, еслц количество одного из компонентов превышает пределы растворимости, то он выделяется из раствора. При этом образуется жидкость (отгоны), состоящая из двух отдельных слоев. При переходе в отгон ничтожного количества эфирного масла образуется только один мутный или слегка мутноватый слой жидкости. Как в первом, после отделения выделившегося масла, так и во втором случае мутноватый водный раствор называют ароматной водой. При процессах практической перегонки встречаются смеси, состоящие из: i) двух или нескольких взаимно не смешивающихся компонентов, 2) частично растворимых друг в друге и 3) полностью во всех дтношениях взаимно растворимых жидкостей. По закону Дальтона, общее давление смеси паров взаимно не растворимых жидкостей равно сумме их парциальных давлений насыщенного пара при данной температуре. Поэтому температура кипения бинарной смеси из взаимно нерастворимых компонентов ниже температур кипения чистых компонентов. Например, чистый скипидар под атмосферным давлением кипит при 160° С, а вода, как известно, при 100° С. При температуре 95,5° С пары скипидара имеют давление 114 мм рт. ст., а давление паров воды при этой же температуре составляет 646 мм рт. ст. Общее давление паров скипидара и воды равняется сумме их давлений: Р = Рв + Ра = 646 -f 114 == 760 мм рт. ст., где Р — общее давление смеси; Ра — парциальное давление одного компонента; Рв — парциальное давление другого компонента. Таким образом, при 95,5° С закипают и перегоняются скипидар и вода. Эта температура остается постоянной в течение всего времени перегонки, пока в перегонном кубе будут оба компонента. Вода обладает наименьшим молекулярным весом по сравнению с летучими органическими веществами, поэтому воду нужно считать наиболее удобным компонентом при перегонке по данному методу. Практически процесс перегонки производят двумя способами: 1) воду и несмешивающуюся жидкость наливают в перегонный куб, который обогревается каким-либо источником тепла. Полученный отгон, представляющий смесь двух жидкостей, отстаивают и отделяют воду от перегнанного компонента; 2) в перегонный куб наливают жидкость, через которую пропускают острый водяной пар при 100 С (иногда перегретый). Отгон собирают, отделяют одну жидкость от другой, отстаивают.

Билет №14