Экссудация. Механизмы возникновения воспалительных отеков. Состав и виды экссудации

Экссудат – это жидкость, выходящая из микрососудов. Накапливается в тканях и полостях зоне воспаления. Содержит большое количество белка и, как правило, форменные элементы крови.

Значение процесса экссудации в очаге воспаления.

1.Адаптивное – осуществляет транспорт медиаторов воспаления; удаление из крови метаболитов и токсинов; доставка иммуноглобулинов в очаг воспаления.

2.Патогенное – сдавливание, смещение органов и тканей экссудатом; формирование абсцессов, развитие флегмон; возможность проникновения экссудата в полости тела и сосуды.

Виды экссудатов:

1.Серозный – белка мало (3-5%), наибольшее количество лейкоцитов. Характерен для воспаления серозных оболочек (серозный перитонит, гастрит).

2.Фибринозный – отличается содержанием фибриногена (при повышении проницаемости сосудов), если пленка фибрина на слизистых расположена рыхло, воспаление называется крупозным. Если плотно спаяна – дифтеритическое воспаление.

3.Геморрадический – большое содержание эритроцитов. Возможна для любого вида воспаления (серозный, фиброзный, гнойный).

4.Гнойный – много лейкоцитов (погибших и разрушенных ферментов, аутолиза тканей – зеленоватый, мутный).

5.Гнилостный – наличие продуктов гнилостного разложения тканей (гнилостный запах).

6.Смешенный (включает множество видов).

В соответствии такой же формулировке выделяют и одноименные формы воспаления.

Состав экссудата:биологические активные вещества, медиаторы, которые способны нейтрализовать токсины, защитные белки, антитела, лейкоциты, рН-менее 7,2.

Механизм возникновения воспалительных отёков.

Главная причина воспалительного отека – повышение проницаемости микрососудов. В связи с этим в отечной жидкости при воспалении скапливается намного больше белка и жидкости (вода, лимфатическая жидкость). В механизме возникновения отека немаловажную роль играет повышение проницаемости капилляров под воздействием гистамина и других активных биологических веществ. В механизме возникновения отека роль отводится затрудненному оттоку крови. Застой приводит к проникновению лимфы, что способствует образованию отечности. Отек несет защитную функцию. Белки входят в отечную жидкость способны связываться с токсическими веществами, которые образовываются в ткани, и их нейтрализовать.

Вопрос 13.

Теория воспаления. Принципы классификации воспаления. Биологическое значение воспаления. Диалектическая взаимосвязь повреждения и защитно-приспособительных реакций в воспалительном процессе.

Теории воспаления.

1.Гиппократ представлял воспаление, как защитную реакцию, которая предотвращает распространение вредного фактора.

2.В 18 веке английский ученый Джон Буттер выдвинул определение воспалительной реакции: «Воспаление – это реакция тканей на повреждение».

3.Р.Вирхов создал нутритивную теорию (nutrition – питание) воспаление.

4.И.Мечников –биологическая теория. Он считал, что главным проявлением воспаления является фагоцитоз – направленный на уничтожение повреждающего агента.

5.Сосудистая теория - преимущество сосудистой реакции при воспалении (Конгейм).

6.Иммунологическая теория – рассматривает воспаление как проявление иммунитета.

7.Биохимическая теория(Черешнев)– связана с открытием медиаторов воспаления.

8.Физико-химическая теория – Шаде. Он изучил изменения в тканях, которые сопровождаются ацидозом, гиперкапнией, которые считал причиной воспаления.

Классификация.

Различают три основные формы воспаления:

1.Интерстициальное диффузное – в пространстве между клетками.

2.Гранулематозное – это с образованием гранулём, т.е. узелков.

3.Воспалительные гиперпластические разрастания.

Учитывают характеристику процесса:

- острое (развивается в связи ожогом, отморожением, небольшая продолжительность).

- хроническое (развивается, когда повреждения агента действуют в течении длительного времени).

-морфофункциональные особенности воспаления.

-патогенетическую специфику воспаления (иммунное воспаление).

В зависимости от характера доминирующего местного процесса (альтерация, экссудация, пролиферация) различают три вида.

В случае преобладания альтеративных процессов, дистрофии, некроза – развивается альтеративное (некротическое) воспаление. Оно наблюдается в паренхиматозных органах.

Экссудативное характеризуется выраженным нарушением кровообращения.

Местные признаки воспаления:

1.Покраснение.

2.Припухлость.

3.Жар, повышение температуры.

4.Боль.

5.Нарушение функций.

Признаки общего характера:

1.Изменение количество лейкоцитов.

2.Лихорадка.

3.Изменение количества и качества состава белка плазмы крови.

4.Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

5.Изменение содержания гормонов, увеличение катехоламинов, кортикостероидов.

Биологическое значение.

И.И. Мечников 25 лет исследовал фагоцитоз. Он доказал, что воспаление встречается у всех представителей животного мира. У одноклеточных защита и питание совпадают. У низших фагоцитировать могут все клетки. При формировании зародышевых листков фагоцитоз закрепляется за мезодермой. К фагоцитарной реакции присоединяется реакция сосудов, нервной системы, соединительной ткани. Это реакция в процессе эволюции имеет защитно-приспособительный характер, в основе которого лежит фагоцитоз, все остальное лишь аксессуары воспалительной реакции.

Защитно-приспособительное значение воспаления.

1.Воспалительная реакция выработалась в процессе эволюции. Защитный характер воспаления состоит в том, что организм, активно локализует очаг поражения с помощью «защитного вала» (прекращение оттока крови и лимфы), препятствуя тем самым распространению патогенного раздражителя по организму.

2.Наряду с ограничительной функцией воспаление создает условия для уничтожения патогенного раздражителя.

3.Очаг воспаления обладает дренажной функцией, т.е. создает условия для удаления из зоны повышения патогенных раздражителей и продукты распада во внешнюю среду.

Вопрос 14.

Ответ острой фазы. Взаимосвязь местных и общих реакций организма на повреждение. Важнейшие проявления ответа острой фазы. Белки и основные медиаторы ответа острой фазы; их происхождение и биологические эффекты

Любое повреждение, сопровождающееся заметными нарушениями гемостаза, вызывает наряду с местной воспалительной реакцией ряд сложных системных реакций, которые обусловлены активацией защитных и регуляторных систем организма. Эти реакции обозначены как «ответ острой фазы». Для ответа острой фазы характерны нарушения, обусловленные вовлечением в реакцию нервной, эндокринной, иммунной и кроветворной систем, к которым относятся:

-лихорадка; сонливость; потеря аппетита (анорексия);

- безразличие к окружающему; боли в мышцах (миалгия) и суставах (артралгия);

- нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево;

ускорение СОЭ;

активизация фагоцитоза (усиление кислородного метаболизма, поглотительной и бактерицидной активности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов);

-изменение концентрации и соотношения сывороточных белков — повышение уровня белков острой фазы, снижение содержания альбумина и трансферрина;

-активация системы комплемента; активизация системы свертывания крови; повышение содержания в сыворотке крови ряда гормонов (адренокортикотропного гормона (АКТГ), вазопрессина);

-отрицательный азотистый баланс;

-изменение содержания микроэлементов в сыворотке крови (снижение уровня железа и цинка, повышение уровня меди).

Ответ острой фазы обусловлен воздействием бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, острых и хронических заболеваний неинфекционной природы, а также ожогов, травм, ишемических повреждений тканей, неопластического роста и др.

Системные реакции, составляющие суть ответа острой фазы, связаны с синтезом в организме специальных медиаторов, функцию которых выполняют провоспалительные цитокины. Они секретируются клетками, участвующими в воспалительном ответе, развивающемся в месте первичного повреждения: моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эндотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др.Эти медиаторы попадают в кровоток и условием для их воздействия на клетки-мишени является присутствие на поверхности последних соответствующих рецепторов. К числу важнейших медиаторов ответа острой фазы относятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-а).

Спектр клеток-мишеней так же широк, как и спектр клеток продуцентов. К ним относятся кроветворные клетки, практически все клетки иммунной системы, включая моноциты, макрофаги и лимфоциты, клетки сосудистого эндотелия, гепатоциты, в случае ИЛ-1 — клетки гипоталамуса и гипофиза и т.д. При условии проникновения про- воспалительных цитокинов в кровоток реализуется их системное действие, в том числе стимуляция проявлений ответа острой фазы (рис. 6.1). Действие всех рассматриваемых цитокинов носит преимущественно защитный характер, однако в тех случаях, когда стимул к их выработке и активации клеток-мишеней бывает слишком интенсивным, эффект цитокинов может стать деструктивным. Это проявляется в развитии местного повреждения тканей вследствие развития чрезмерно интенсивного воспаления, а также индукции программированной гибели клеток.

Белки острой фазы. Ответ острой фазы характеризуется существенным увеличением содержания в сыворотке определенных белков, которые получили название белков острой фазы (табл. 6.1) У человека к ним причисляют С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, а-1-антитрипсин, а-1-антихимотрипсин и другие — всего около 30 белков.

Белки острой фазы участвуют в процессах, способствующих сохранению гомеостаза: в развитии воспаления, фагоцитоза чужеродных частиц, нейтрализации свободных радикалов, инактивации потенциально опасных для тканей хозяина ферментов и т.д.

При остро развивающемся повреждении концентрации С-реактивного белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастают уже через 6—10 ч после начала повреждения.

Концентрация других белков острой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет более медленно, в течение 24 — 48 ч.

Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ответа острой фазы снижается. Такие белки иногда называют негативными белками острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин.

Уровень белков острой фазы в крови определяется прежде всего синтезом и секрецией их гепатоцитами. Важнейшая роль в регуляции этих процессов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в меньшей степени ИЛ-1, ФНО-а, а также глюкокорти- коидам.

Возможно, продукция различных белков острой фазы контролируется разными цитокинами.

С-реактивный белок (СРВ) был одним из первых идентифицированных белков острой фазы. Он получил название в связи со способностью взаимодействовать в присутствии Са²⁺ с С-полисахаридом пневмококков. СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверхности микробов, прежде всего с фос- форилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфо- рилхолином соматических клеток хозяина.

С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления; усиливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; стимулирует высвобождение цитокинов макрофагами.

Содержание СРБ в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРБ служит достаточно ярким, хотя и неспецифическим маркером повреждений.

Сывороточный амилоид А (САА) - другой главный белок острой фазы у человека. Он находится в сывороткекрови в комплексе с липопротеинами высокой плотности и вызывает адгезию и хемотаксис фагоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных атеросклерозом сосудах.

Продолжительное увеличение содержания САА в крови при хронических воспалительных и неопластических процессах предрасполагает к ами- лоидозу.

Фибриноген — белок системы свертывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, препятствуя развитию отека.

Церуплазмин ( поливалентная оксидаза) — белок, содержащий медь протектор клеточных мембран, нейтрализующий активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.

Гаптоглобин — связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окислению различных органических веществ перекисями. Конкурентно тормозит ка- тепсин С и катепсины В и L. Ограничивает утилизацию кислорода патогенными бактериями.

Ингибиторы активности ферментов — так называемые антиферменты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним относится а-1-антитрипсин, который подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, урокина- зы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность а-1-антитрипсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления.

Другой известный антифермент а-1-антихимотрипсин — оказывает действие, сходное с таковым а-1-ан- титрипсина.

Трансферрин — белок, обеспечивающий транспорт железа в крови. При ответе острой фазы его содержание в плазме снижается, что приводит к ги- посидермии. Другой причиной гипо- сидермии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышение связывания железа лакто- феррином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которого в крови увеличивается параллельно с увеличением содержания ней- трофилов. Одновременно со снижением содержания трансферрина усиливается синтез ферритина, что способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сывороточного железа препятствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать развитию железодефицитной анемии.

Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) — это многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-la(ИЛ-1а); интер- лейкина-1(3 (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности: антигены немикробного происхождения, органические и неорганические соединения неантигенного происхождения (например, соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты), цитокины (ФНО-а, ИЛ-6), активные компоненты комплемента (С5а), нейрогормоны (вещество Р), гликопротеины табака, ультрафиолетовое излучение, гамма-излучение, гипоксия или гипероксия, перегревание и др.

Интерлейкин-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при повреждении разных тканей. Как отмечалось, он является одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возрастает, он вызывает системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ответа острой фазы.

Интерлейкин-1 стимулирует иммунную систему: активирует Т-клет- ки и усиливает продукцию ими ин- терлейкина-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Это приводит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами активирует В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Этот цитокин воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адинамию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизирует ось «гипоталамус — гипофиз- надпочечники», вызывает высвобождение гипоталамусом аргинин-вазо- прессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.

Интерлейкин-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р): ИЛ-IPтипа I и ИЛ-IPтипа 11, внеклеточные домены которых сходны, а внутриклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки, а связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приводит к передаче сигнала. В результате ИЛ-IPтипа 11 действует как «ловушка» для ИЛ-1, предупреждая его взаимодействие с очень большим числом рецепторов типа I и соответственно чрезмерную активацию клеток-мишеней.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную диф- ференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела. По химической структуре это белок молекулярной массой около 26000.

К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга.

Стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, про- воспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции.

Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции ге- патоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники», вызывая секрецию кортико- тропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосредственно воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференци- ровку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками.

Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Третий ключевой медиатор ответа острой фазы —фактор некроза опухолей(ФНО-а) — впервые был обнаружен как агент, способный уничтожать опухолевые клеткиinvitroи вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышейinvivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин».

Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки.

Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (ли- пополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами «антиген —антитело», цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей а обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микро- циркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; стимулирует секрецию лейкоцитами активных метаболитов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время заживления раны ФНО-а содействует пролиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез.

Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, пролиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а — один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолейinvivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клетокinvitro.

Вопрос 15.