Проблема персистентности инсектицидов.

Персистентным, т.е. обладающим нежелательной химической устойчивостью, согласно ИЮПАК, называют вещество, если оно продолжает существовать в окружающей среде в изменённых количествах в какой-либо идентифицируемой форме. Иными словами, вещество считается персистентным, даже если оно быстро разлагается в природных условиях, но при этом образуется более устойчивый продукт.

Примером может служить превращение нестойкого инсектицида бромофоса в химически стойкий 1,4дихлор-3-бромфенол [6]:

При выявлении, оценке и управлении токсичных свойств новых синтезированных соединений большое внимание уделяется взаимосвязи токсичности и химического строения вещества, поскольку действие химиката на организм зависит от его физико-химических свойств: высокая реакционная способность уже сама по себе служит предпосылкой токсичности. Однако системная токсичность проявляется теми соединениями, свойства которых обеспечивают высокую скорость их проникновения в организм и органы-мишени.

Способы проникновения могут быть разными: летучие соединения попадают в организм преимущественно с воздухом, липофильные вещества легко сорбируются и проникают через кожу, а гидрофильные полярные через различные отделы пищеварительного тракта. Наибольшей проникающей способностью обладают небольшие по размеру, в целом липофильные, но имеющие некоторую структурную полярность (или поляризуемые) молекулы.

Биологическая активность в связи с липофильностью и полярностью поддается моделированию на основании значений коэффициентов распределения в системе м-октанол - вода. Наивысшей активности в каждой группе родственных соединений соответствует некий оптимум величин Кow (коэффициент распределения соединения в системе н-октанол-вода).

Биологическая устойчивость так же может обусловливать накопление соединения в некоторых тканях до опасного уровня. В богатых липидами тканях, например, накапливаются металлорганические соединения, углеводороды и галогенсодержащие производные. В других тканях персистентность обеспечивается за счет способности соединения образовывать ковалентные связи. Во многих случаях метаболит более устойчив в сравнении с исходным соединением.

В связи с этим могут быть сформулированы следующие правила:

• введение алкильной группы или удлинение алкильной цепи увеличивает липофильность, что часто рассматривается в качестве предпосылки усиления адсорбции;

• разветвление алкильной цепи затрудняет окислительный метаболизм;

• введение циклоалкильных групп увеличивает скорость абсорбции вследствие облегчения ван-дер-ваальсовых взаимодействий;

• атомы галогенов увеличивают липофильность углеродного скелета и часто блокируют положения, по которым идет гидроксилирование;

• ацилирование или алкилирование групп ОН- и RNH- уменьшает полярность и делает молекулу более персистентной;

• метаболическое метилирование, как правило, снижает токсичность органического соединения, но делает его более липофильным.

Кислоты, основания и соли обычно вызывают неспецифические нарушения метаболизма. В общем случае различные структурно неспецифические соединения проявляют примерно равную по силе биологическую активность при их содержании в равных пропорциях.

Структурная специфичность токсического эффекта значительно варьирует. Сильные эффекты проявляют ксенобиотики, имеющие структурное сходство с важными элементами биомолекул, достаточное для того, чтобы "подменить" их при синтезе витаминов, коэнзимов или других важных эндогенных регуляторов.

Блокирование активных центров биомолекул, отвечающих за синтез жизненно важных соединений (витаминов, гормонов и т. п.) или за передачу нервных импульсов, проявляется в форме токсического эффекта. Рассмотрим его на примере взаимодействия нейрогуморальных трансмиттеров и их синтетических аналогов с рецепторами.

Слово "рецептор" происходит от латинского "рецепере", что означает "получать". В широком понимании это специальные чувствительные образования, воспринимающие раздражения из внешней (экстероцепторы) или внутренней (интероцепторы) среды организма и преобразующие физическую или химическую энергию раздражителей в электрические импульсы.

В организмах отмечают наличие многих групп таких образований: био-, механо-, термо-, фото-, хеморецепторов. Мы рассмотрим последнюю из них.

Хеморецепторы - это молекулы или молекулярные комплексы на поверхности клеток, способные распознавать специфические химические агенты или клетки и реагировать на них передачей сигналов внутрь своей клетки. Таким образом, в качестве рецептора может выступать отдельная структурная единица протеиновой мембраны клетки или даже определенной биомолекулы - фермента, нуклеиновой кислоты и т. п.

Проникновение в организм химикатов-ксенобиотиков, способных связываться с определенными рецепторами, приводит к блокированию нормального метаболизма либо к его изменению, например ускорению или замедлению передачи нервного импульса. Такое связывание может иметь следствием возникновение картины острого или хронического отравления, приводить к тератогенезу (внутриутробным заболеваниям, вызывающим в процессе индивидуального развития уродство) и канцерогенезу (возникновению и развитию злокачественных опухолей).

Для того чтобы ксенобиотик мог связываться с определенным рецептором, он должен обладать некоторым структурным сходством с "обычным" метаболитом, например нейромедиатором. При этом большое значение имеет пространственное строение, в том числе оптическая активность молекулы изомеры, как правило, обладают (оптические различной биологической активностью).