Деполяризующие миорелаксанты

Сукцинилхолин (Дитилин)

Сукцинилхолин — единственный недеполяризую­щий миорелаксант, применяемый в клинике в на­стоящее время.

Структура

Миорелаксанты подавляют нервно-мышечную проводимость благодаря сходству с ацетилхоли-ном. Так, все миорелаксанты являются четвертич­ными аммониевыми соединениями. Сукцинилхолин (синонимы — суксаметониум и диацетилхолин) состоит из двух соединенных между собой молекул ацетилхолина (рис. 9-3). Структурное сходство с ацетилхолином объясняет механизм действия, побочные эффекты и метаболизм сукцинилхолина. Из-за структурного сходства аллергия к одному миорелаксанту свидетельствует о высоком риске перекрестной аллергии к другим миорелаксантам.

Метаболизм и экскреция

Непреходящая популярность сукцинилхолина обусловлена быстрым началом действия (30-60 с) и кратковременностью эффекта (как правило, < 10 мин). Быстрое начало действия обусловлено низкой жирорастворимостью (все миорелаксанты представляют собой высокоионизированные и во­дорастворимые соединения) и относительной пере­дозировкой при применении (обычно перед интуба­цией вводят препарат в избыточно высоких дозах).

После поступления в кровоток подавляющая часть сукцинилхолина под воздействием псевдо­холинэстеразы быстро гидролизуется до сукци-нилмонохолина. Эта реакция настолько эффек­тивна, что только часть сукцинилхолина достигает нервно-мышечного синапса. После того как кон­центрация препарата в сыворотке крови снижает­ся, молекулы сукцинилхолина начинают диффун­дировать из комплекса с холинорецепторами в кровоток и нервно-мышечная проводимость восстанавливается.

Действие препарата удлиняется при увеличе­нии дозы и нарушении метаболизма. Метаболизм сукцинилхолина нарушается при гипотермии, а также при низкой концентрации или наследствен­ном дефекте псевдохолинэстеразы. Гипотермия за­медляет гидролиз. Концентрация псевдохолинэс­теразы в сыворотке (ее измеряют в ед/л) может снижаться при беременности, заболеваниях пече­ни и под воздействием некоторых лекарственных средств (табл. 9-3).

У 2 % больных одна аллель гена псевдохолинэс­теразы нормальная, вторая — патологическая (ге­терозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), что несколько удлиняет действие препарата (до 20-30 мин). У 1 больного из 3000 обе аллели гена псевдохолинэстеразы патологические (гомозигот-ный дефект гена псевдохолинэстеразы), в резуль­тате чего активность псевдохолинэстеразы снижа­ется в 100 раз по сравнению с нормой. В отличие от сниженной концентрации и гетерозиготного де­фекта псевдохолинэстеразы, когда продолжитель­ность нервно-мышечного блока увеличивается лишь в 2-3 раза, при гомозиготном дефекте нерв­но-мышечный блок после инъекции сукцинилхолина длится очень долго (до 6-8 ч). Из патологических генов псевдохолинэстеразы наиболее распростра­нен дибукаиновый вариант.

Дибукаин — это местный анестетик, который ингибирует активность нормальной псевдохолинэстеразы на 80 %, активность псевдохолинэстера­зы при гетерозиготном дефекте на 60 %, при гомозиготном дефекте — на 20 %. Процент угнетения активности псевдохолинэстеразы называют дибу-каиновым числом. Дибукаиновое число прямо пропорционально функциональной активности псевдохолинэстеразы и не зависит от ее концент­рации. Следовательно, для определения активнос­ти псевдохолинэстеразы при лабораторном иссле­довании измеряют концентрацию фермента в ед/л (второстепенный фактор, определяющий актив­ность) и определяют его качественную полноцен­ность — дибукаиновое число (главный фактор, оп­ределяющий активность). При длительном параличе скелетных мышц, который возникает после введения сукцинилхолина больным с пато­логической псевдохолинэстеразой (синоним — атипичная псевдохолинэстераза), следует осуще­ствлять ИВЛ до тех пор, пока нервно-мышечная проводимость не восстановится. В некоторых странах (но не в США) применяют термически об­работанные препараты холинэстеразы человечес­кой плазмы. Хотя можно использовать свежезамо­роженную плазму, риск инфекции обычно превышает пользу от трансфузии.

Рис. 9-3. Химическая структура миорелаксантов