Вирильный синдром надпочечникового генеза.

Вирильный синдром надпочечникового генеза может быть при кортикостероме, андростероме, кортикоандростероме. В этих случаях возникает гиперкортицизм с повышенной секрецией глюкокортикоидов (синдром Иценко - Кушинга) или альдостерона (синдром Конна).

Синдром Иценко-Кушинга следует дифференцировать с болезнью Иценко-Кушинга. Первый сопровождает опухоль коркового вещества надпочечников, в основе второй лежат нарушения, возникшие в результате развития аденомы гипофиза. Клинически болезнь Иценко-Кушинга сопровождается кроме гипертрихоза и бесплодия типичным ожирением, гипертензией, стероидным диабетом, остеопорозом. Это тяжелая эндокринная патология. Такие женщины редко попадают на прием к гинекологу, поскольку гинекологические проблемы отступают на второй план на фоне тяжелых обменно-эндокринных нарушений.

Клинические проявления при опухоли надпочечника зависят от ее структуры. При кортикостероме развивается тотальный гиперкортицизм с гипертрихозом, ожирением туловища, лунообразным лицом; на животе и бедрах появляются полосы растяжения, повышается артериальное давление. При андростероме особенно сильно выражена вирилизация, причем она не сопровождается обменными нарушениями. Прекращаются менструации, уменьшаются размеры матки, отмечаются резкая гипертрофия клитора, гирсутизм, огрубение голоса и развитие мускулатуры по мужскому типу. Встречаются и моносимптомные формы, когда единственным проявлением становится резко выраженный гипертрихоз. При опухолях смешанного генеза (кортикоандростерома) вирилизация выражена в различной степени и сочетается с обменными нарушениями. Причем вирилизация при опухолях надпочечника быстро прогрессирует.

Для диагностики наибольшее значение имеют гормональные исследования в сочетании с гормональными пробами.

Для опухолей надпочечника характерно резкое повышение экскреции 17-КС (более 100 ммоль/сут), 17-ОКС (до 25- 30 ммоль/сут), содержания 11-ОКС в крови (до 800-1000 ммоль/л). Проба с дексаметазоном. и преднизолоиом при опухоли надпочечника отрицательная;

Для установления окончательного диагноза используют рентгенографию в условиях пневмоперитонеума, ангиографию.

Проба с дексаметазондм основана на тормозящем действии высоких концентраций глюкокортикостеройдов на секрецию кортикотропина гипофизом, что проявляется снижением продукции гормонов корковым веществом надпочечников. Продукция гормонов клетками опухоли не зависит от гипофиза, а гормонопродуцирующие клетки коркового вещества надпочечников находятся под контролем кортикотропина.

Проба заключается в назначении 0,5 мг дексаметазона внутрь 4 раза в сутки в течение 2-3 дней. До и после пробы определяют экскрецию 17-КС и 17-ОКС.

Если экскреция 17-КС и 17-ОКС уменьшается на 50 % и более, проба считается положительной (опухоли коркового вещества нет). Незначительные изменения экскреции гормонов расцениваются как отрицательный результат и свидетельствуют об опухоли надпочечника.

Проба с преднизолоном также основана на способности глюкокортикоидов тормозить секрецию кортикотропина. Заключается в назначении преднизолона внутрь по 20 мг в день в течение 5 дней. До и после пробы исследуют экскрецию 17-КС и 17-ОКС. Уменьшение суточной экскреции 17-КС и 17-ОКС на 50 % и более оценивается как положительная проба (гиперплазия коркового вещества надпочечников), отсутствие изменений - отрицательная проба (опухоль). Пробы применяются при высоком исходном уровне 17-КС и 17-ОКС.

Лечение вирильного синдрома при опухолях надпочечников оперативное. С целью профилактики острой надпочечниковой недостаточности в пред- и послеоперационном периоде назначается гидрокортизон.

Адреногенитальный синдром

Вирильный синдром надпочечникового генеза, связанный с гиперплазией коркового вещества надпочечников, - адреногенитальный синдром (АГС).

В патогенезе играет роль дефицит ферментов, участвующих в биосинтезе кортизола. Если это тяжелая степень дефицита, то возникает врожденная форма синдрома; заболевание у взрослых связано с относительным дефектом ферментативных систем надпочечников, который усугубляется с возрастом.

■ Врожденный АГС связан с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Простая вирилизующая форма АГС встречается наиболее часто (бывают еще гипертензивная и сольтеряющая формы) и представляет собой генетически обусловленное врожденное заболевание с недостаточностью фермента 21 - гидроксилазы в коре надпочечников. Этот дефект приводит к недостатку образования кортизола и повышенному выделению АКТГ, что способствует увеличению синтеза андрогенов и двухсторонней гиперплазии коры надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования; носителями дефектного гена могут быть и мужчины и женщины.

Клиническая картина проявляется сразу после рождения - отмечается нарушение строения наружных половых органов, что выражается в увеличении клитора различной степени, наличии урогенитального синуса, углубления преддверия влагалища, высокой промежности, недоразвитии малых и больших половых губ. При выраженной вирилизации возникает затруднение в выборе пола новорожденного.

В первое десятилетие жизни темп роста таких детей резко ускорен, а к 12 годам - замедляется. Ускорение роста связано с усилением процессов роста костей и окостенения, последующее замедление роста обусловлено быстрым завершением окостенения. Телосложение у этих больных диспластическое - широкие плечи, узкий таз, длинное туловище и короткие конечности.

Половое созревание начинается рано (в 4-6 лет) и протекает по мужскому типу - характерное мужское оволосение, увеличение клитора, перстневидного хряща, возрастание мышечной силы, снижение тембра голоса. Молочные железы не развиваются, размеры матки отстают от возрастной нормы, менструации отсутствуют.

При обследовании больных, отмечаются повышенные экскреция 17-КС, уровень тестостерона (Т) и его предшественников в крови. Производятся также эхоскопия и компьютерная томография.

Отличительная черта АГС среди других форм гермафродитизма (второе название АГС - ложный женский гермафродитизм) - наличие влагалища, матки, яичников (при этом влагалище открывается в урогенитальный синус); половой хроматин положительный, кариотип женский - 46ХХ.

Лечение начинается сразу после установления диагноза и состоит в назначении глюкокортикоидов - преднизолона или дексаметазона. Терапия приводит к замедлению роста костной ткани в первое десятилетие жизни, удлиняется период роста костей, развиваются молочные железы. При поздно начатом лечении изменения скелета необратимы, молочные железы остаются гипопластичными.

Дозы глюкокортикоидов при лечении АГС подбирают под контролем экскреции 17-КС, содержания предшественников тестостерона (дегидроэпиандростерона - ДЭА и 17-оксипрогестеро- на - Г7-ОПН) в крови. При введении этих препаратов нормализуется экскреция АКТГ, синтез гормонов коры надпочечников, функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и дальнейшее половое и соматическое развитие девочки протекает по женскому типу.

Хирургическая коррекция наружных половых органов производится в два этапа. Первый - удаление гипертрофированного клитора осуществляется сразу после установления диагноза независимо от возраста, так как операция благоприятно влияет на психику; второй - формирование входа во влагалище в 10- 11 лет на фоне приема глюкокортикоидов, что облегчает оперативное вмешательство и снижает риск ранения мочеиспускательного канала, способствует, росту и разрыхлению тканей урогенитального синуса.

При пубертатной форме АГС избыточное образование андрогенов начинается в период полового созревания и совпадает с физиологической активацией гормональной функции коры надпочечников.

Девочки с этой формой АГС обычно начинают быстро расти. Телосложение их также формируется под влиянием андрогенов (широкие плечи, суженный таз, жировые отложения на бедрах и ягодицах отсутствуют, молочные железы гипопластичны). Девочки охотно занимаются спортом, предпочтительно теми видами, которые требуют силы и выносливости, так как у них хорошо развита мускулатура (андрогены обладают анаболическим действием).,

Гипертрихоз, хотя и не очень сильно выраженный, является постоянным симптомом. Отмечается рост волос на щеках («бакенбарды»), околососковых кружках, по белой линии живота, промежности, бедрах, голенях. Проявлением гиперандрогении служат множественные угри, пористая жирная кожа лица и спины.

Менархе у большинства наступает в 14—16 лет. Менструации нерегулярные, имеют тенденцию к задержкам, причем чем выше уровень андрогенов, тем реже менструации, вплоть до аменореи. Помимо гипоплазии молочных желез отмечается умеренная гипоплазия малых и больших половых губ, увеличение расстояния между клитором и уретрой.

И постпубертатная форма АГС. Увеличение секреции андрогенов, начавшееся в третьем десятилетии жизни женщины, как правило, незначительно, признаки дефеминизации не выражены, а признаки вирилизации проявляются умеренно (умеренный гипертрихоз, акне на коже лица, груди, спине).

Однако избыточное выделение андрогенов тормозит выработку гонадотропинов и нарушает циклические процессы в яичниках с развитием различных степеней нарушения их функции. Поэтому молодые женщины, живущие половой жизнью, обращаются к врачу по поводу нерегулярных скудных менструаций, бесплодия, гипертрихоза; нередко у них отмечается самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки (7-8 недель) вследствие гиперандрогении и недостаточности желтого тела. Привычное невынашивание в ранние сроки беременности - весьма характерный симптом постпубертатной формы АГС.

Вследствие нарушения гормональной функции яичников может иметь место аменорея (подавляется рост и созревание фолликулов на ранних стадиях), ановуляция и олигоменорея (тормозится рост, созревание фолликулов и овуляция отсутствует), недостаточность лютеиновой фазы цикла (овуляция происходит, но желтое тело неполноценно). Для всех вариантов нарушений характерно бесплодие.

В диагностике важную роль играет анамнез, в том числе клинические проявления, особенности телосложения. Следует учесть, что для АГС не характерно повышение массы тела, подкожный жировой слой развит довольно слабо.

Среди гормональных исследований сохранило диагностическую ценность определение 17-КС в моче, проведение пробы с дексаметазоном (проба положительная). Более точные данные с аналогичной интерпретацией получают при определении ДЭА (предшественника тестостерона), тестостерона и 17-ОПН в крови. Диагностическую ценность имеет эхоскопия, компьютерная томография, рентгенологическое исследование надпочечников. С помощью этих методов проводится также дифференциальная диагностика с опухолями надпочечников, поликистозными яичниками, опухолями яичников.

Лечение направлено на подавление синтеза андрогенов путем введения глюкокортикоидов. В настоящее время чаще применяют дексаметазон. Доза его у взрослых составляет обычно не более 0,25 мг/сут, она определяется уровнями 17-КС в моче, концентрацией тестостерона, ДЭА и 17-ОПН в крови, которые на фоне лечения не должны превышать верхней границы нормы.

Действенным контролем проводимой терапии являются также изменения менструального цикла и измерение базальной температуры (укорочение интервала между менструациями, двухфазная базальная температура служат достоверными признаками эффективности лечения). Отсутствие эффекта от терапии глюко- кортикоидами может указывать на наличие вторичных поликистозных яичников. Если в течение 3-4 месяцев лечения глюкокортикоидами менструальный цикл остается ановуляторным или с недостаточностью желтого тела, назначают кломифен по 50 мг с 5-го по 9-й день цикла, дозу препарата можно увеличить до 100 мг/сут. Лечение проводят под контролем базальной температуры и регистрации созревания фолликула с помощью эхоскопии.

При наступлении беременности на фоне лечения глюкокортикоиды продолжают принимать во избежание прерывания беременности или прекращения ее развития.

В качестве симптоматической терапии для лечения гипертрхоза используют верошпирон (50-75 мг/сут), обладающий антиандрогенным действием. У женщин, не заинтересованных в наступлении беременности, для уменьшения гипертрихоза применяют комбинированные оральные контрацептивы, содержащие эстрогены и гестагены. Назначаются препараты в циклическом режиме прерывистыми курсами, по 6-8 месяцев с интервалом 1-2 месяца. Наиболее эффективны препараты, содержащие такие гестагены, как дезогестрел, гестоден, норгестимам, обладающие антиандрогенным действием - марвелон, фемоден, силест, милваие.

Еще более эффективен в лечении гипертрихоза комбинированный препарат дыане-35, содержащий 0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата, обладающего выраженным антиандрогенным действием. Благодаря содержанию эстрогена препарат регулирует менструальный цикл и препятствует атрофическим процессам в молочных железах. Назначается с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев. Обычно к этому сроку подавляется рост волос на лице и туловище, ликвидируются жирная себорея и угревая сыпь.

Применение препаратов синтетических прогестинов у женщин с АГС не должно быть длительным во избежание угнетения функции яичников.

Поликистозные яичники

Вирильный синдром яичникового генеза возникает при поликистозных яичниках или маскулинизирующих опухолях яичников - арренобластоме, липоидоклеточных опухолях.

Термин «поликистозные яичники» объединяет патологию структуры и функции яичников на фоне нейрообменных нарушений. В яичниках повышается содержание андрогенов, нарушается фолликулогенез, что сопровождается ановуляцией, олигоменорей, бесплодием, ожирением, гипертрихозом.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Термин СПКЯ утвержден в 1984 г. на заседании ВОЗ. Синдром поликистозных яичников является наиболее частой патологией среди форм эндокринного бесплодия (56,2%).

СПКЯ - мультифакторная патология, патогенез которой остается до конца неясным, Существует несколько теорий патогенеза СПКЯ. Особого внимания заслуживает теория, согласно которой со стороны гипоталамуса нарушен нейроэндокринный контроль за секрецией гонадотропных гормонов. В гипоталамической области нарушено образование нейротрансмиттеров, изменен цирхоральный ритм выделения ГнРГ, что приводит к повышению индекса ЛГ/ФСГ.

Диагноз заболевания можно поставить на основании клинической картины, результатов ультразвуковых, гормональных, лапароскопических, морфологических исследований.

Клинические критерии СПКЯ: нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (84-86 %), аменореи (10 %) или ДМК на фоне хронической ановуляции, которая составляет при данном заболевании 100 %. У подавляющего большинства больных диагностируется бесплодие, преимущественно первичное (71-98 %). Гирсутизм встречается у 45-60 % больных в связи с гиперандрогенией яичникового и/или надпочечникового генеза.