Клинические проявления гемофилии

Основные	Редкие
Кровоизлияния в крупные суставы (75-85%)	Кровотечения из слизистых оболочек (носовые и десневые кровотечения) (< 10%)
Гематомы мягких тканей различной локализации (15-25%)	Желудочно-кишечные кровотечения (8%)
Кровотечения при смене и после экстракции зубов (80-90%)	Кровоизлияния в органы брюшной полости (< 5%)
Кровотечения при проведении инвазивных вмешательств (90-100%)	Внутричерепные кровоизлияния (< 5%)
Забрюшинные гематомы (15-20%)
Гематурии (14-20%)

 

Проявляется гемофилия чаще во второй половине первого – начале второго года жизни, но иногда позже или уже в неонатальном периоде.

Прослеживается отчетливая возрастная эволюция болезни. При рождении могут наблюдаться более или менее обширные кефалогематомы, подкожные и внутрикожные кровоизлияния, поздние кровотечения из пупочного канатика. Иногда болезнь проявляется при первой внутримышечной инъекции – причины большой и опасной для жизни гематомы, которая может вызвать сдавление нервов с последующими параличами и парезами либо сопровождаться сосудистым коллапсом вследствие локальной аккумуляции крови.

В первые годы жизни часто бывают кровотечения из слизистой оболочки полости рта, связанные с травмами различными острыми предметами. Кровотечения у больных гемофилией могут возникнуть не сразу после травмы, а спустя 0,5-1 час. Кровотечения длительные, обычно не останавливаются при местной гемостатической терапии. Даже такие процедуры, как взятие крови из мякоти пальца для анализа, подкожные и внутримышечные инъекции могут вызвать кровотечение, продолжающееся часы и даже сутки. Прорезывание зубов часто сопровождается не очень обильным кровотечением.

У ребенка, начавшего ползать, типичны кровоизлияния в области ягодиц. Когда ребенок учится ходить, падения и ушибы часто сопровождаются обильными носовыми кровотечениями и гематомами на голове, кровоизлияниями в глазницу. Последние, вместе с заглазничными гематомами, могут привести к потере зрения.

Наиболее частыми причинами кровотечения при гемофилии у детей являются травмы, порезы, расчесы, выпадение и прорезывание зубов, удаление зубов, царапины в носу, прикус языка, инъекции.

У старших детей на первый план выступают кровоизлияния в крупные суставы конечностей – ГЕМАРТРОЗЫ. Острые гемартрозы появляются тем раньше, чем тяжелее гемофилия. Первые кровоизлияния предрасполагают к повторным геморрагиям в те же суставы.

У каждого больного с особой частотой и упорством поражаются кровоизлияниями 1-3 сустава, что связано с морфологической перестройкой и вторичными воспалительными изменениями тканей суставов.

Главным источником кровоизлияний в суставы является синовиальная оболочка – после тотальной синовэктомии такие кровоизлияния прекращаются и больше не рецидивируют.

Наиболее часто поражаются коленные суставы, за ними – локтевые и голеностопные, затем (значительно реже) – лучезапястные, плечевые и тазобедренные. Сравнительно редко отмечаются кровоизлияния в мелкие суставы кистей и стоп (менее 1%) и межпозвонковые суставы.

Гемофилическая деформирующая артропатия включает в себя три фазы развития: 1) Рецидивирующий острый гемартроз (на рентгенограмме костные изменения не выявляются); 2) Синовит, патологические изменения синовиальной оболочки и суставного хряща; 3) Формирование деформирующего остеоартроза и контрактур. В соответствии с этим клинически различают острые гемартрозы (первичные и рецидивирующие), хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы (артропатии) и вторичный иммунный ревматоидный артрит как осложнение основного процесса.

Острый гемартроз – внезапное появление (часто через 1 час и более после небольшой травмы) или резкое усиление боли в суставе, последний увеличен, кожа над ним гиперемирована, блестящая и горяча на ощупь, положение конечности флексорное. При больших кровоизлияниях появляется флуктуация.

Боль быстро (за несколько часов) ослабляется при достаточной инфузии антигемофильной плазмы или криопреципитата и немедленно уходит при эвакуации крови из полости сустава (сохранение боли – признак внутрисуставного перелома, отрыва мыщелка, ущемления ткани).

Недопустимо для уменьшения боли назначать нестероидные противовоспалительные средства, так как они могут усиливать повышенную кровоточивость за счет угнетения функции тромбоцитов.

Однократное кровоизлияние в сустав предрасполагает к повторным гемартрозам именно в этом суставе, воспалительному процессу в нем, деструктивным и дистрофическим изменениям в окружающих хрящах и костях.

На стадии синовита синовиальная оболочка гипетрофируется и становится основным источником кровоизлияния в сустав. При остром синовите гематрозы могут следовать один за другим, несмотря на инфузии дефицитных факторов, что связано с воспалительным процессом в синовиальной оболочке. При этом у больных часто (4-5 раз в месяц) возникают сильные боли, которые носят непродолжительный характер. При хроническом синовите боли в суставе могут отсутствовать, но сустав остается постоянно увеличенным в объеме.

Деформирующий остеоартроз формируется у больных на поздних стадиях патологического процесса, когда происходит фиброзное перерождение синовиальной оболочки. Экссудат в суставе больше не накапливается. Обострения гемартрозов наблюдаются реже, подвижность в суставе прогрессивно уменьшается.

В коленных суставах кровоизлияния в виде отдельных окруженных фибринозной капсулой кист локализуются в верхнем и боковых заворотах, в области межмыщелковой ямки, а иногда и в толще гипертрофированной капсулы. Кистозные изменения приводят к повреждению костных структур и дальнейшему прогрессированию патологического процесса.

По современным представлениям, различают пять стадий поражения.

I стадия (ранняя): объем сустава увеличен, но функция его в «холодный» период не нарушена. Рентгенологически выявляются уплотнение и утолщение суставной капсулы вследствие отложения в ней гемосидерина, умеренный остеопороз, суставная щель расширена за счет кровоизлияния.

II cтадия: остеопороз более выражен. Суставная щель умеренно сужена без нарушения конгруэнтности суставных поверхностей. Появляется субхондриальный склероз. Происходит дальнейшее уплотнение периартикулярной ткани.

III cтадия: характеризуется появлением краевых узур, деструкцией хрящевой ткани с образованием кист. Остеопороз более выражен. Суставная щель сужена, местами нарушена конгруэнтность суставных поверхностей. В коленном суставе отмечается характерное изменение надколенника (квадратная форма его нижнего полюса и увеличение переднезаднего размера). Функция сустава умеренно снижена, незначительно ограничены движения, имеется атрофия мышц.

IV cтадия: сустав резко увеличен, деформирован, неровен и бугрист на ощупь, выражена атрофия мышц. Рентгенологически суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены из-за гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель резко сужена, выражен остеопороз, легко возникают внутрисуставные переломы. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава обнаруживаются подвижные, замурованные в старые сгустки крови, осколки этих хрящей. Возможны подвывихи и смещения костей. Подвижность в пораженном суставе ограничена как из-за поражения самого сустава, так и прилегающих мышц и сухожилий. Отмечается внутрисуставная крепитация при движении.

V стадия: функция сустава полностью утрачена, суставная щель плохо контурируется рентгенологически и часто замещена соединительной тканью. Выражен субхондральный склероз костей со значительной узурацией и кистозом эпифизов. Происходит формирование костного анкилоза. Анкилозирование возможно и при неправильном лечении в прошлом (с длительной иммобилизацией конечностей).

Деформирующие остеоартрозы оказывают влияние на динамику всего опорнодвигательного аппарата: происходит изменение осанки больного, искривление позвоночника и таза, развиваются гипотрофия мышц и остеопороз. Длительная неправильная установка стопы способствует вальгусной деформации коленного сустава и образованию стойкой контрактуры в голеностопном суставе по типу «конской стопы».

С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения неуклонно прогрессирует и усугубляется присоединением околосуставных гематом.

В патогенезе хронического синовита, изменениях хрящей и костей, возникающих при повторных кровоизлияниях, большое значение имеют иммунопатологические процессы, которые у детей 12-13 лет могут привести к артриту по типу ревматоидного в тех суставах, где кровоизлияний не было.

Вторичный ревматоидный синдром характеризуется хроническим симметричным воспалительным процессом мелких суставов кистей и стоп, не подвергавшихся ранее кровоизлияниям, с последующей их деформацией, персистирующей болью в крупных суставах (с усилением после введения плазмы и криопреципитата), выраженной утренней скованностью в пораженных суставах, прогрессированием суставного процесса вне связи со свежими кровоизлияниями.

Диагностике помогают клинико-лабораторные исследования крови – повышение альфа-2 и гамма-глобулинов, фибриногена, ЦИК.

Помимо суставного поражения, при гемофилии тяжелы и опасны обширные и напряженные ГЕМАТОМЫ – подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные. Постепенно увеличиваясь, они могут достигать огромных размеров, содержать 0,5-3 литра крови и более, анемизировать больных, вызывать компрессию и деструкцию окружающих тканей и питающих их сосудов (вплоть до некроза).

Наиболее часто гематомы локализуются в области мышц, несущих на себе наибольшую статическую нагрузку (подвздошно-поясничная, четырехглавая мышца бедра, трехглавая мышца голени).

Забрюшинные гематомы нередко полностью разрушают большие участки (до 15 см и более) тазовых костей. Гематомы на руках и ногах разрушают трубчатые кости, пяточную кость. Возможны патологические переломы длинных трубчатых костей вследствие атрофических и кистозных изменений, которые также сопровождаются обширными расслаивающими гематомами. Гематомы могут замыкать суставы (например, локтевой) и полностью их обездвиживать.

Гематомы, оказывающие давление на нервные стволы и мышцы, вызывают параличи, контрактуры, нарушения чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц (особенно характерна сгибательная контрактура бедра при кровоизлиянии в область подвздошно-поясничной мышцы).

Обширные гематомы в мягкие ткани шеи, подчелюстной области, зева и глотки вызывают стенозирование верхних дыхательных путей и асфиксию.

У 14-30% больных отмечается обильная и упорная ГЕМАТУРИЯ, как спонтанная, так и в связи с травмами поясничной области, пиелонефритом, из-за повышенного выделения кальция с мочой (при деструкции костной ткани вследствие частых гемартрозов), после приема анальгетиков (аспирина), при массивных трансфузиях крови и плазмы (из-за вторичной тромбоцитопатии с поражением почек).

Почечным кровотечениям предшествует длительная микрогематурия. Сама по себе гематурия часто сопровождается дизурией, почечными коликами (из-за образования сгустков крови в мочевыводящих путях). При обследовании могут быть обнаружены почечный капиллярный некроз, гидронефроз, пиелонефрит. Макрогематурия у пациентов с гемофилией может быть обусловлена наличием конкрементов в мочевом пузыре, пиелоэктазией, гидронефрозом. Причину гематурии удается обнаружить не всегда. С годами рецидивирующая гематурия приводит к дистрофии и деструкции почек, вторичной инфекции, амилоидозу, ХПН.

Профузные ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ при гемофилии чаще обусловлены приемом аспирина, бутадиона и других НПВС, хотя могут быть и спонтанными. Кроме того, источником кровотечения могут быть латентные язвы желудка, эрозивные гастриты, геморроидальные узлы. Иногда отмечаются диффузные капиллярные кровотечения без каких-либо деструктивных изменений слизистых с развитием анемической комы, коллапса и смерти.

КРОВОИЗЛИЯНИЯ В БРЫЖЕЙКУ И САЛЬНИК имитируют острые хирургические заболевания (аппендицит, непроходимость ЖКТ). Если вслед за экстренным интенсивным введение концентратов факторов VIII и IX болевой синдром стихает, продолжают терапевтическое наблюдение, при отсутствии эффекта проводят хирургическое вмешательство.

КРОВОИЗЛИЯНИЯ В ГОЛОВНОЙ И СПИННОЙ МОЗГ – самые грозные проявления гемофилии. Они почти всегда связаны либо с травмой, либо с приемом тромбоцитарных дезагрегантов. Между травмой и развитием кровоизлияния может быть светлый промежуток от 1-2 часов до суток. Появление очаговой симптоматики у пациента с гемофилией, перенесшего травму головы, требует экстренного назначения антигемофильных препаратов, лечения в условиях стационара и возможного проведения хирургического вмешательства.

КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ТРАВМАХ возникают обычно через 1-5 часов. Рваные раны значительно опаснее линейных разрывов.

КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ: тонзилэктомия более опасна, чем полостная операция, и требует значительной заместительной терапии концентратами АГГ; удаление зубов (особенно моляров) сопровождается длительными многодневными анемизирующими кровотечениями из зубных лунок и гематом (возникают на месте инфильтрации тканей новокаином, могут вызвать деструкцию челюсти). При гемофилии удаление зубов проводится на фоне введения АГГ под общим наркозом, причем целесообразно одномоментно проводить удаление нескольких зубов. Все хирургические вмешательства, включая диагностические инвазивные процедуры (пункционная биопсия) должны проводиться с применением гемостатической терапии препаратами факторов свертывания крови VIII или IX.

Увеличение частоты и количества инфузируемых препаратов приводит не только к резистентности больных к таким препаратам, но и к усилению кровоточивости после их введения. Это связывается с развитием особой формы заболевания – ИНГИБИТОРНОЙ ГЕМОФИЛИИ, когда в крови в высоких титрах появляются иммунные ингибиторы VIII или IX факторов (иммуноглобулины G). По современным данным, при гемофилии А ингибиторы появляются у 8-50% пациентов, при гемофилии В – у 3-16%.

Ингибитор чаще выявляется у детей в возрасте 7-10 лет как следствие иммунного ответа организма на длительное введение концентрированных препаратов VIII-IX факторов крови. Прогноз заболевания в таком случае отягощается, кровоточивость становится профузной, сочетанной, рано развивается тяжелая артропатия и инвалидность.

Клинико-лабораторная диагностика. Гемофилию следует заподозрить у всех больных с гематомным типом кровоточивости и поражением опорно-двигательного аппарат, а также при упорных поздних кровотечениях после хирургических вмешательств.

Ориентировочными показателями для диагностики гемофилии являются:

1. Увеличениедлительности свертывания крови из вены по Ли-Уайту, указывающее на недостаток одного из участников образования активного тромбопластина плазмы – XII, XI, IX, VIII факторов. Норма 6-10 минут.

2. Снижение потребления протромбина сыворотки из-за недостаточного потребления тромбопластина вследствие дефицита одного из факторов, участвующих в его образовании – XII, XI, IX, VIII. В норме время потребления протромбина равно 30-60 секунд и характеризует величину оставшегося протромбина, оставшегося после свертывания.

3. Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (норма 45-65 секунд) из-за дефицита факторов-участников образования тромбопластина (XII, XI, IX, VIII).

4. Повышение времени рекальцификации плазмы (норма 90-150 секунд) в связи с дефицитом одного из участников образования тромбопластина.

Остальные показатели гемостазиограммы (протромбиновое время, число тромбоцитов) не изменены, симптом жгута отрицательный.

Тип гемофилии определяется путем количественного определения VIII, IX, XI факторов свертывания.

В настоящее время наиболее точными признаны автоматические и амидолитические методы исследования, поскольку рутинные пробы не позволяют диагностировать легкие и стертые формы болезни, наиболее опасные при оперативных вмешательствах и экстренных ситуациях.

Кроме вышеперечисленных тестов на современном этапе у каждого больного обязательно определение ингибитора VIII-IX факторов перед началом лечения и в его процессе, а также при отсутствии эффекта от проводимой терапии.

На основании проведенных клинико-лабораторных тестов выставляется уточненный диагноз гемофилии, который включает:

1. Тип гемофилии (А, В, С, D).

2. Тяжесть течения (по степени снижения АГГ). Тяжесть заболевания выражается в средних показателях уровня коагулирующей активности (нормальный показатель средней активности 100%) или в количестве международных единиц (МЕ) коагулирующего фактора на миллилитр (мл) цельной крови. Около 70% больных страдают тяжелыми и среднетяжелыми формами гемофилии, при которых поражения опорно-двигательного аппарата носят прогрессирующий характер и служат основной причиной ранней инвалидизации.

 

Тяжесть гемофилии	Процентное содержание нормальной активности фактора в крови	Количество международных единиц (МЕ) на миллилитр (мл) цельной крови
Легкая	5-40%	0,05-0,40 МЕ
Средняя	1-5%	0,01-0,05 МЕ
Тяжелая	Менее 1%	Менее 0,01 МЕ

 

3. Осложнения (кровоизлияния различной локализации с нарушением функций органов и систем).

Дифференциальная диагностика. 1. Псевдогемофилия – наследственные геморрагические диатезы с дефицитом внешнего пути активации тромбопластина (VII - проконвертина, V - Ас глобулина или болезнь Оврена, Х – тромбопластина плазмы или болезнь Стюарта-Прауэра), протромбина или фибриногена (афибриногенемия, дефицит XIII фактора – фибриназы). Основное проявление – рецидивирующие носовые кровотечения, гематомы и кровотечения после небольших травм, у девочек – меноррагии (могут быть довольно тяжелыми). Гемартрозы редки. Диагноз основан на выявлении дефекта свертывания крови как в первой, так и во второй фазе, низкого уровня V фактора. Лечение такое же, как при гемофилии А.

2. Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – наследственный геморрагический диатез (аутосомно-доминантный тип передачи), характеризуется повышенной кровоточивостью в сочетании с увеличением длительности кровотечения (чего нет при гемофилии), с низким уровнем одного из компонентов VIII фактора крови (фактора Виллебранда, отвечающего за адгезию тромбоцитов) и тромбоцитопатией с нормальным числом тромбоцитов.

3. Тромбоцитопатии (болезнь Гланцмана, болезнь Бернара-Сулье) характеризуются кожным геморрагическим синдромом в виде петехий, небольших экхимозов (гематомы редко), гемартрозы нехарактерны, типичны рецидивирующие носовые кровотечения (при гемофилии это бывает редко), мелена, маточные кровотечения у девочек в пубертатном периоде. У этих больных кровотечения после небольших хирургических операций (экстракция зуба, аденотомия) возникают во время операции, а не после нее, как при гемофилии. Эндотелиальные пробы (жгута, щипка) положительные (при гемофилии – отрицательны), длительность кровотечения по Дюке удлинена (при гемофилии – нормальная). Родословные демонстрируют доминантный тип наследования повышенной кровоточивости (при гемофилии – рецессивный).

4. Приобретенные вазопатии (геморрагический васкулит) отклонениями в коагулограмме не сопровождаются (если отсутствует ДВС-синдром), среди родственников лиц с повышенной кровоточивостью нет.