Геморрагический васкулит у детей

ВВЕДЕНИЕ

 

 

Детская гематология является отдельным разделом современной гематологии, привлекает большое внимание педиатров благодаря развитию молекулярной биологии, генетики, иммуногематологии, позволяющих проникнуть в тонкие механизмы отдельной клетки. Это во многом изменило представление о кроветворении, механизмах возникновения, развития и течения болезней крови, выработанные подходы к лечению и профилактике заболеваний системы крови.

 

У детей гемопоэз отличается возрастной изменчивостью показателей гемограммы, миелограммы, иммунограммы, гемостаза и необычной реакцией на различные воздействия эндогенного и экзогенного характера.

 

На подобном фоне у детей, особенно раннего возраста, часты дефицитные анемии, главным образом железодефицитные. Так, по материалам последнего демографического исследования (2002), в Кыргызской Республике железодефицитная анемия регистрируется у 85% детей первых трех лет жизни и у 60% женщин детородного возраста.

 

Большинство врожденных и наследственных анемий выявляются в раннем возрасте и требуют современной диагностики и лечения.

 

Нарушения гемостаза занимают особое место, поскольку они не только часты сами по себе в детском возрасте, но и вплетаются в патогенез многих патологических процессов, приводя к тяжелому геморрагическому синдрому, определяющему исход болезни.

 

В настоящем методическом пособии обобщены данные современной литературы и собственный опыт по диагностике и лечению заболеваний органов кроветворной системы у детей. Подробно изложены этиопатогенетические, клинические, диагностические и терапевтические аспекты основных, наиболее часто встречающихся гематологических заболеваний в детском возрасте.

 

Пособие предназначено для студентов медицинских ВУЗов, клинических ординаторов, врачей-интернов и практических врачей всех специальностей.

 

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ У ДЕТЕЙ

 

Геморрагический васкулит (ГВ) является одним из самых распространенных и хорошо известных заболеваний из группы геморрагических диатезов – состояний, различных по природе и клинической картине, но объединенных общим признаком – повышенной кровоточивостью.

В возникновении геморрагических диатезов играют роль три фактора: состояние тромбоцитов, уровень плазменных факторов свертывающей и антисвертывающей системы и состояние сосудистой стенки.

В зависимости от основного механизма, приводящего к кровоточивости, все геморрагические диатезы делятся на три группы: обусловленные изменениями тромбоцитов (тромбоцитопении и тромбоцитопатии), обусловленные нарушениями плазменных факторов свертывания (гемофилии) и обусловленные поражениями сосудов (вазопатии), к которым и относится геморрагический васкулит.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (болезнь Шенлейна-Геноха, геморрагический иммунный микротромбоваскулит, капилляротоксикоз, анафилактоидная пурпура) –

заболевание, развивающееся по типу иммунокомплексного процесса с развитием системного васкулита сосудов кожи и внутренних органов. Клинически проявляет себя симметричными (чаще мелкоточечными) кровоизлияниями на коже, болезненностью и отечностью суставов, болями в животе, поражением почек. Шифр D 69.0 (МКБ-10)

Распространенность. Болезнь чаще встречается именно в детском возрасте (40% от всех больных имеют возраст до 20 лет), среди детей до 14 лет ГВ диагностируется с частотой 2-2,5 на 10.000 в год (в общем, по популяции – 1,4 на 10.000 населения). Наиболее часто болеют дети от 6 месяцев до 7 лет. Среди больных мальчиков в 2 раза больше, чем девочек.

Этиопатогенез. В настоящее время доказана принадлежность ГВ к аллергическим заболеваниям, реализующим себя по III типу аллергических реакций (иммунокомплексному). По Уиллоуби, ГВ можно определить как анафилактоидную пурпуру – аллергическую реакцию гиперчувствительности немедленного типа с вовлечением капилляров кожи и внутренних органов, что приводит к их отеку и периваскулярной инфильтрации.

Заболевание полиэтиологично, у части детей выявляются антигены, провоцирующие развитие аллергической реакции: вирусные и бактериальные инфекции (особенно стрептококковые, по показаниям даже в остром периоде болезни возможна тонзилэктомия); профилактические прививки, гамма-глобулины, антитоксические сыворотки; медикаменты (пенициллин, сульфаниламиды); пищевые продукты (молоко, яичные белки, цитрусовые); глистные инвазии; укусы насекомых.

В качестве провоцирующего фактора может служить как массивное поступление аллергена, так и неспецифическое воздействие на предварительно сенсибилизированный организм (переохлаждение, травма).

Специфическое наследственное предрасположение (наличие случаев ГВ в семье) имеется лишь у небольшого числа больных, но у большинства больных детей имеется отягощение родословной другими аллергическими заболеваниями. У многих из них удается обнаружить и очаги хронической инфекции.

У части детей в основе заболевания лежит дефицит С2-компонента комплемента с развитием СКВ-подобного синдрома, одним из проявлений которого является ГВ.

В организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием иммунных комплексов антиген-антитело (АГ-АТ). При одинаковом соотношении АГ и АТ образующиеся иммунокомплексы осаждаются и удаляются из циркуляции фагоцитирующими клетками.

При избытке АГ, в иммунологическую стадию аллергической реакции III типа, образуются низкомолекулярные иммунокомплексы, способные циркулировать в крови (ЦИК) и осаждаться на эндотелии мелких сосудов – чем больше поступило в организм антигенов, тем обширнее поражение капилляров кожи и внутренних органов.

В настоящее время доказано, что процесс элиминации ЦИК фагоцитами в сыворотке крови при ГВ резко подавлен в связи со снижением адгезивной и хемотаксической функций макро- и микрофагов (моноцитов и нейтрофилов), что усугубляется дефицитом С3-компонента комплемента, который должен активизировать фагоцитоз. В итоге, ЦИК оседают на эндотелии микроциркуляторного русла, вызывая ГВ.

Таким образом, помимо количества поступивших в организм аллергенов, имеет значение и выраженность депрессии в клеточном звене иммунитета и фагоцитоза, от которой зависит и тяжесть клиники ГВ, и вероятность длительного рецидивирующего течения с преимущественным поражением капилляров почек.

Образование и осаждение ЦИК вызывает активизацию комплемента, с помощью которого ЦИК фиксируются на стенках сосудов и одновременно активизируется фагоцитоз нейтрофилов, дегрануляция тучных клеток и базофилов.

Все эти механизмы призваны уничтожить антиген, однако совокупное действие гистамина, лизосомальных ферментов нейтрофилов, кининов (концентрация последних увеличивается вследствие активизации сывороточной калликреин-кининовой системы иммунокомплексным воспалением) вызывает набухание и пролиферацию эндотелиальных клеток (патохимическая стадия). Одновременно кинины вызывают расширение прекапиллярных сосудов и увеличивают тем самым проницаемость капилляров.

Набухание и пролиферация эндотелия вызывает его дистрофизацию, вплоть до некроза, что воспринимается свертывающей системой как активизирующий фактор: поврежденный эндотелий способствует внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и запуску каскада плазменных факторов свертывания с возникновением микротромбозов, закупоркой капилляров, с некрозами и разрывами мелких капилляров, что клинически проявляется кожными геморрагиями, поражением суставов, кишечника, почек (патофизиологическая стадия).

По сути дела, развивается «локальный» ДВС-синдром, отличающийся мелкоочаговостью поражения, пристеночностью свертывания крови, преобладанием гиперкоагуляционных сдвигов с повышением фибриногена, без тромбоцитопении потребления (микротромбоваскулит, по определению З.С.Баркагана).

В то же время, на фоне микротромбоваскулита, возможно и развитием «тотального» ДВС-синдрома с развитием гипокоагуляции и тромбоцитопении потребления (отмечается в 1/3 случаев).

Классификация. По формам различают кожную (простую) со встречаемостью 40% в структуре ГВ, кожно-суставную (20-25%), кожно-абдоминальную, кожно-суставно-абдоминально-почечную формы. Все синдромы ГВ (кожный, абдоминальный, суставной, почечный) могут сочетаться между собой, но с обязательным присутствием кожного синдрома (иначе диагноз ГВ неправомочен). При рецидивирующем течении болезнь может проявляться как одними и теми же, так и разными синдромами.

По мнению А.И.Воробьева, в современных условиях важно также выделить участившуюся кожно-некротическую форму, подвиды болезни с холодовыми отеками и крапивницей, иммунной тромбоцитопенией, гемолизом. По мнению З.С.Баркагана, нужно четко отграничивать криоглобулинемическую форму ГВ с синдромом Рейно, холодовой крапивницей, отеком Квинке, не поддающейся терапии гепарином и иммунодепрессантами.

По течению различают: острое (с молниеносным вариантом) с длительностью 3-4 недели, затяжное или волнообразное (до 12 недель), хроническое и рецидивирующее с более или менее продолжительными ремиссиями.

Некоторые авторы выделяют также активность (тяжесть) ГВ:

1) Минимальная степень (I) – состояние мало изменено, температура нормальная или субфебрильная, небольшие кожные высыпания, болей в суставах и животе нет, длительность 2-6 недель.

2) Средняя степень (II) – выраженные кожные высыпания, температура 38-39°, боли в суставах и животе, тошнота, рвота, стул с кровью, отечность суставов, длительность 2-2,5 месяцев.

3) Максимальная степень (III) – обильная экссудативно-геморрагическая сыпь с некрозом, тяжелый абдоминальный синдром (упорные боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение), поражение почек (макрогематурия, нефротический синдром, ОПН), длительность более 2,5 месяцев.

Из осложнений выделяют нефропатию, аппендицит, инвагинацию кишечника, некроз желудочно-кишечного тракта с развитием перитонита.

Клиническая картина. Начало болезни регистрируется через 1-2 недели после ОРЗ, с одновременным появлением нескольких синдромов, причем наиболее обязательное поражение кожи может возникнуть и после суставного или абдоминального синдрома.

Кожный синдром. На фоне нормальной температуры или гипертермии вспышками появляется сыпь, сначала на нижних конечностях, затем на ягодицах, верхних конечностях, груди, пояснице, лице, шее.

В типичных случаях вначале это мелкие (2-3 мм) эритематозные пятна или узелки, при надавливании они становятся бледными, но затем теряют эту способность. На начальном этапе болезни при назначении гепарина сыпь может исчезнуть за несколько часов. Далее возникает эритема с центральными участками кровоизлияния (красно-багрового цвета), которая со временем становится коричневой (из-за денатурации внесосудистого гемоглобина). При угасании (пожелтении) сыпь оставляет после себя длительную пигментацию.

Кожная сыпь при ГВ обычно симметричная, с излюбленной локализацией вокруг суставов, на ягодицах, внутренней поверхности бедер, на разгибательных поверхностях конечностей. При сливании элементы сыпи могут достигать 3-5 см в диаметре. В большинстве случаев зуд нехарактерен.

Отличительная особенность сыпи – ее полиморфность за счет дальнейших волнообразных «подсыпаний», когда наряду со старыми элементами появляются свежие. Волнообразность подсыпаний – типичный признак ГВ.

Кроме описанных элементов, при тяжелом течении возможно поражение кожи в виде геморрагических пузырей (булл) с образованием язв и некрозов с последующим рубцеванием. Иногда отмечаются явления многоформной или нодозной (узловатой) эритемы, ангионевротического отека, отечность кистей рук, стоп, голеней, век, лица.

Помимо кожных изменений следует также обратить внимание на возможность кровоизлияний в слизистые оболочки щек, мягкое и твердое небо, в заднюю стенку носоглотки.

При сопутствующей тромбоцитопатии (особенно на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств) возможны носовые кровотечения, экхимозы.

Суставной синдром возникает вместе с кожным или спустя несколько часов (дней) после него, отмечается у 2/3 больных. При ГВ поражаются крупные суставы (коленные, локтевые, голеностопные) в виде припухлости, болезненности, гиперемии.

Поражение чаще несимметричное, без стойких деформаций, быстро проходящее за несколько дней.

Иногда суставное поражение бывает стойким и упорным, напоминая клинику ревматоидного артрита.

Абдоминальный синдром развивается у 2/3 больных (54-72%), он может преобладать в клинической картине, предшествовать кожным изменениям, что очень затрудняет диагностику

Основной признак абдоминального синдрома – внезапные, схваткообразные, резкие боли в околопупочной области (иногда настолько интенсивные, что больные корчатся в постели и кричат в течение нескольких часов). Причиной болей являются кровоизлияния в стенку кишечника, брыжейку и брюшину.

При сочетании этих кровоизлияний с геморрагическим пропитыванием кишечной стенки и слизистой оболочки с развитием кровотечений отсюда и из участков некрозов появляется стул черного (алого) цвета – мелена, ложные позывы с частым стулом или его задержка, тошнота, повторная рвота (иногда с примесью крови).

С самого начала при абдоминальном синдроме регистрируется лихорадка, разной степени выраженности лейкоцитоз, что создает ложную картину аппендицита. Живот слегка вздут, но напряжение брюшной стенки при отсутствии осложнений не определяется.

Стул может учащаться. Анализ кала на скрытую кровь (реакция Грегерсена) положителен при серийном исследовании у 80% больных.

Нарушение моторики кишечника может привести к непроходимости, инвагинации, инфарктам, перфорации и перитониту (эти осложнения встречаются у 2-3% больных).

У значительной части больных абдоминальный синдром непродолжителен и проходит самостоятельно за 2-3 дня. Периоды сильной боли могут чередоваться с совершенно безболезненными промежутками до 1-3 часов.

Почечный синдром встречается у 1/3-1/2 больных по типу острого или хронического гломерулонефрита с микро- и макрогематурией, цилиндрурией, умеренной протеинурией (до 0,3 г/л), но возможен и гломерулонефрит с нефротическим синдромом.

Выделяют 4 клинические формы поражения почек при ГВ: 1) транзиторная гематурия; 2) капилляротоксический нефрит, гематурическая форма; 3) капилляротоксический нефрит с нефротическим синдромом и гематурией; 4) быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Первые 2 формы встречаются с одинаковой частотой (45%) и протекают благоприятно.

Почечный синдром возникает не сразу, а на 1-4 неделе заболевания, в большинстве случаев гематурия и протеинурия быстро проходят, но бывает и затяжное (более нескольких месяцев) и хроническое течение с исходом в ХПН в первые два года заболевания.

Наиболее опасен подострый (экстракапиллярный) ГН с очень высокой гипертензией и развитием терминальной почечной недостаточности за несколько месяцев. В целом, артериальная гипертензия для почечного синдрома при ГВ не характерна.

Температурная реакция при ГВ обычно субфебрильная в течение первой недели болезни (на высоте болевого синдрома), сохранение или повышение ее – свидетельство наслоения сопутствующей инфекции.

Поражения других органов и систем при ГВ редки. К ним можно отнести сосудистое поражение легких со смертельным легочным кровотечением, церебральную форму (с головными болями, менингеальными симптомами в связи с геморрагиями в оболочки мозга, эпилептиформными припадками, парезами конечностей, асимметрией сухожильных рефлексов, с признаками поражения черепно-мозговых нервов), поражения глаз, припухлость яичек.

В острой фазе отмечаются изменения сердечно-сосудистой системы и умеренная гепатоспленомегалия.

Клинико-лабораторные показатели неспецифичны – небольшой и непостоянный начальный лейкоцитоз с нейтрофилезом, эозинофилия (следствие повышенной необходимости инактивации гистамина гистаминазой), увеличение СОЭ, повышение альфа-2- и гамма-глобулинов, повышение иммуноглобулинов А, М, G в крови и в местах поражения, гиперфибриногенемия, при повышенной кровопотере – анемия и ретикулоцитоз.

За последние 2 десятилетия частота клинических вариантов ГВ у детей изменилась: по данным Т.Г.Плахуты (1999) уменьшилось в 2 раза число детей с абдоминальными кризами, изменился характер абдоминального синдрома (реже отмечается мелена), в то же время более чем в 2 раза увеличилось число больных нефритом при ГВ (с 16 до 34%), а при нефрите увеличилась частота ОПН.

Диагностика. Диагноз ГВ ставится на основании клинических данных и не требует дополнительных исследований для его подтверждения.

В периферической крови обнаруживают различной степени выраженности умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, эозинофилию, увеличение СОЭ, тромбоцитоз. При наличии изменений в моче исследуется функциональное состояние почек.

С учетом возможности развития тотального ДВС-синдрома обязательно проверяется состояние гемостаза.

 

Показатель	Норматив	Показатель	Норматив
Фибриноген	2,5-4,0 г/л	Фактор Виллебранда	40-160%
АВР*	55-65 секунд	Тромбоциты	180.000-320.000
АЧТВ**	35-40 секунд	Адгезия тромбоцитов	С 64%
Тромбиновое время	14-21 секунд	Агрегация при стимуляции АДФ	До 50%
Протромбиновое время	21-25 секунд	Агрегация с ристомицином	Положительна
Этаноловый тест	Отрицателен	Гематокрит	30-40%

* – активированное время рекальцификации.

** – активированное частичное тромбиновое время.

 

В случае выраженного абдоминального синдрома, для своевременной диагностики его осложнений (аппендицита, инвагинации, перфорации, перитонита) ведется совместное наблюдение педиатра и детского хирурга.

Дифференциальная диагностика. Дифференцирование с другими геморрагическими диатезами (тромбоцитопенией, гемофилией) труда не вызывает.

От других видов аллергического васкулита ГВ отличается наличием характерных только для него поражений кожи, суставов и абдоминального синдрома.

В дебюте заболевания возможна дифференциация с ревматическим артритом, кожными болезнями, поражениями ЖКТ.

Для уточнения прогноза при тяжелом течении заболевания необходимо дифференцировать криоглобулинемическую форму болезни. Это достигается охлаждением сыворотки (начиная с 37°) и установлением температуры, при которой образуется осадок: чем выше содержание криоглобулинов, тем при более высокой температуре образуется преципитат.

Принципы лечения. Больные ГВ подлежат обязательной госпитализации. При проведении лечения выделяют базисную терапию, альтернативные средства лечения, симптоматическую (сопроводительную) терапию.

В основу базисной терапии входят: двигательный режим, диета, энтеросорбция, анти- или дезагрегантная и антикоагулянтная терапия, антигистаминные препараты, инфузионная и антибактериальная терапия, глюкокортикоиды.

Двигательный режим должен быть ограничен на высоте проявлений кожной пурпуры, при абдоминальном и суставном синдромах: строгий постельный режим назначается на 2-3 недели с последующим постепенным расширением в связи с возможностью рецидивирующей «ортостатической» пурпуры. В то же время необоснованное удлинение постельного режима может усиливать гиперкоагуляцию и поддерживать новые волны высыпаний.

Элиминационная (гипоаллергенная) диета заключается в исключении причинного пищевого или медикаментозного аллергена, а также депонаторов и либераторов гистамина (какао, кофе, шоколад, цитрусовые, свежие ягоды типа земляники и клубники и блюда из них).

В остром периоде ограничиваются животные белки, поваренная соль, экстрактивные вещества, соленья, копчености, жареные блюда. При абдоминальном синдроме все эти продукты полностью исключаются наряду с усиливающими перистальтику кишечника черным хлебом, цельным молоком, капустой, бобовыми, газированными напитками.

Питание при абдоминальном синдроме проводится небольшими порциями, пища должна быть механически щадящей, полуохлажденной, жидкой или полужидкой (кефир). Показано витаминизированное обильное питье.

Назначение глюкокортикоидов сопровождается потреблением калийсодержащих продуктов.

Энтеросорбенты показаны всем детям с ГВ для очищения ЖКТ от возможного пищевого провокатора аллергической реакции. Кроме того, энтеросорбенты связывают гистамин, серотонин и эндотоксины в просвете кишечника. В качестве сорбентов могут быть рекомендованы карболен (уголь активированный) из расчета 1 таб. (0,25) на год жизни ребенка (не более 10 таблеток) 1 раз на ночь, холестирамин 4-8 г в сутки, диоктаэдрический смектит (смекта). Длительность энтеросорбции при остром течении ГВ 2-4 недели, при волнообразном – 1-3 месяца (циклами по 10-14 дней, так как более длительное применение сорбентов ведет к гипокалиемии).

Антиагрегантные средства способствуют улучшению микроциркуляции в связи с блокадой агрегации тромбоцитов и занимают в связи с этим первое место в медикаментозной терапии ГВ. Используют разные по механизму действия препараты, так как при комбинации достигается их большая эффективность, обычно сочетается аспирин с каким-либо другим дезагрегантом. Дипиридамол (курантил) назначается в суточной дозе 3-5 мг/кг 4 раза в день, тиклопидин (тиклид) – в суточной дозе 5-10 мг/кг 2 раза в день, пентоксифиллин (агапурин, трентал) – в суточной дозе 5-10 мг/кг 3 раза в день, ацетилсалициловая кислота – 5-10 мг/кг в сутки однократно. Длительность лечения 3-4 недели, кроме случаев нефрита, когда дезагреганты даются 6-12 месяцев.

Антикоагулянты прямого действия (гепарин) предотвращают тромбообразование в мелких сосудах и сохраняют нормальную микроциркуляцию. Одновременно гепарин предотвращает избыточное расходование факторов свертывания (тромбина, фибриногена) и тем самым тормозит развитие коагулопатии потребления – ДВС-синдрома.

При лечении ГВ гепарин (натриевая соль, во флаконе 5 мл, активность 1 мл = 5.000 ЕД) вводится подкожно околопупочно (в тяжелых случаях, при молниеносном развитии ГВ, гепарин назначается внутривенно капельно с распределением суточной дозы в течение суток). Суточная доза колеблется от 200-300 до 500 ЕД/кг и зависит от клинического варианта: максимальная доза используется при абдоминальном синдроме, буллезно-некротической кожной пурпуре, минимальная – при нефрите. При подкожном введении суточная доза (200-300 ЕД/кг) делится на 4-6 инъекций (введение 2-3 раза в сутки провоцирует развитие внутрисосудистых тромбов), при сохраняющемся коротком времени свертывания (менее 8 минут) доза гепарина может быть увеличена в 1,5 раза (до 300-400 ЕД/кг в сутки).

Гепаринотерапия проводится под обязательным контролем коагулограммы (протромбин, тромбоциты), анализов мочи (возможна гематурия), при протромбиновом индексе ниже 70% гепарин вводить нельзя. При увеличении времени свертывания более 25 минут дозу гепарина снижают вдвое.

Побочным эффектом при передозировке гепарина является геморрагический синдром в связи с нарушением агрегации и адгезии тромбоцитов, когда необходимо ввести антидот гепарина – протамина сульфат 1% внутривенно струйно или капельно (1 мг нейтрализует 85 ЕД гепарина), а также аскорбиновую кислоту, рутин, менадион натрия бисульфит (викасол), хлорид кальция.

Длительность назначения гепарина колеблется от 7-10 дней при простой (кожной) форме до 4-6 недель при поражении почек. По достижении эффекта снижение дозы проводится постепенно, причем число инъекций остается прежним!

Неэффективность проводимой гепаринотерапии обусловлена высоким содержанием в плазме белков острой фазы, связывающих гепарин (косвенно об этом свидетельствует высокий фибриноген и появление криоглобулинов), а также дефицитом сывороточных факторов (антитромбина III, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена). В этих случаях в течение 3-4 дней проводят ежедневные струйные переливания свежезамороженной плазмы по 10-20 мл/кг на фоне гепаринотерапии (на 50 мл плазмы 500 ЕД гепарина).

Инфузионная терапия используется для улучшения микроциркуляции, реологических свойств крови, нормализации ОЦК, снижения коагуляционного потенциала крови.

 

Препарат	Суточная доза	Показания
Реополиглюкин (реомакродекс)	10-20 мл/кг внутривенно капельно	Выраженная кожная пурпура с тромбогеморрагическим компонентом, ангионевротический отек, абдоминальный синдром
Глюкозо-новокаиновая смесь 1:1	10 мл/год жизни, не более 100 мл внутривенно капельно	Абдоминальный синдром, признаки ОПН
Апротинин (контрикал) Апротинин (трасилол) Апротинин (гордокс)	20-40 тыс. ед./инфузия 50-100 тыс. ед./инфузия 10-20 тыс. ед./кг	Абдоминальный синдром, клинико-лабораторные и ультразвуковые признаки реактивного панкреатита

Антигистаминные препараты показаны при ГВ в связи с их действием на пусковые реакции с освобождением гистамина и других БАВ. Используются мебгидролин (диазолин), клемастин (тавегил), ципрогептадин (перитол), хифенадин (фенкарол), терфенадин (терфен) и другие в средних суточных дозах. Длительность применения не должна превышать 7-14 дней.

Антибиотикотерапия показана при сопутствующей инфекции или обострении хронических очагов инфекции, а также при упорном волнообразном течении кожного синдрома как терапия ex juvantibus. Показаны антибиотики нового поколения: амоксиклав и из макролидов – рокситромицин лек, азитромицин (суммамед, рулид), клацид) на 5-7 дней, при поражении почек курс антибиотиков с использованием препаратов и других групп может быть удлинен до 4 недель.

Глюкокортикоиды (ГК) показаны во всех случаях тяжелого течения ГВ, при абдоминальном и суставном синдромах, при нефротическом и смешанном вариантах капилляротоксического нефрита, при буллезных и буллезно-некротических формах кожной пурпуры. В результате противовоспалительного действия ГК уменьшается экссудация плазмы и диапедез форменных элементов крови, стабилизируются клеточные мембраны, угнетается активность БАВ типа гистамина, тормозится освобождение арахидоновой кислоты и тромбоцитов и образование тромбоцит-агрегирующих агентов (тромбоксана А₂). Гиперкоагуляционный эффект перекрывается при этом рациональным назначением дезагрегантов и гепарина. Рекомендуемые суточные дозы преднизолона составляют 2 мг/кг, а длительность применения зависит от клинического варианта ГВ:

 

Клинический вариант ГВ	Суточная доза перорально	Длительность применения	Схема отмены
Распространенная кожная пурпура, буллезно-некротические экссудативные элементы	2 мг/кг	7-14 дней	5 мг через 1-2 дня
Абдоминальный синдром	2 мг/кг в/венно или перорально	7-14 дней	5 мг через 1-2 дня
Волнообразное течение кожной пурпуры	2 мг/кг	7-21 день	5 мг через 1-3 дня
Нефрит при ГВ с макрогематурией, нефротическим синдромом	2 мг/кг	21 день	5 мг через 5-7 дней

Альтернативные средства лечения ГВ применяются при волнообразном течении, рецидивировании, поражении почек. В качестве таких средств могут быть рекомендованы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), мембраностабилизаторы, иммунокоррегирующие препараты, антиметаболиты и цитостатики. НПВП (диклофенак натрия, индометацин) применяются при наличии противопоказаний к назначению ГК и сохраняющейся активности ГВ, волнообразном течении заболевания. Суточная доза диклофенака натрия (вольтарена, ортофена) 1-2 мг/кг на 2-3 приема, индометацина –2-4 мг/кг в сутки. Продолжительность лечения 4-6 недель.

Противовоспалительным эффектом обладает плаквенил (производное хинолина), который показан при всех вариантах нефрита при ГВ также и в связи с его иммунокоррегирующим, антиоксидантным и антиагрегантным эффектами. Суточная доза препарата 4-6 мг/кг, длительность приема 4-12 месяцев. Плаквенил показан при снижении дозы ГК, поскольку обладает «стероидосберегающим» действием.

Мембраностабилизаторы улучшают трофику и увеличивают регенерацию тканей, потенцируют действие НПВП, снижают сосудистую проницаемость. Показанием для назначения препаратов из этой группы является выраженная кожная пурпура, волнообразное течение ГВ, нефрит в неостром периоде.

К мембраностабилизаторам относят токоферол (5-10 мг/кг в сутки в течение 1 месяца), ретинол (1,5-2 мг/кг в сутки в течение 2 недель), рутин (3-5 мг/кг в течение 1 месяца), димефосфон (50-75 мг/кг 1 месяц).

Иммунокоррегирующие препараты показаны при волнообразном течении ГВ и поражении почек. Помимо плаквенила, к иммунокоррегирующим препаратам относится бендазола гидрохлорид (дибазол), увеличивающий синтез нуклеиновых кислот, интерферона, усиливающий активность фагоцитов. Суточная доза дибазола 1-2 мг/кг в 2 приема в течение 4 недель.

Цитостатические средства при ГВ показаны при отсутствии эффекта от применения ГК на фоне течения посткапилляротоксического нефрита. Азатиоприн назначается в терапевтической дозе 2-2,5 мг/кг с началом клинического эффекта на 10-12 неделе приема, с общей продолжительностью лечения до 6 месяцев, под контролем показателей периферической крови.

Плазмаферез эффективен при буллезно-некротической форме кожной пурпуры, упорном волнообразном течении кожного и/или абдоминального синдромов, рефрактерных к базисной терапии. Лечебный эффект процедуры достигается за счет элиминации иммунных комплексов и антител, медиаторов воспаления, продуктов тканевого метаболизма. При тяжелом течении на фоне лечения гепарином и ГК проводится 5-8 сеансов плазмафереза по 2-3 объемов циркулирующей крови. Первые три сеанса проводят ежедневно, последующие – 1 раз в 3 дня.

Симптоматическая (сопроводительная) терапия ГВ включает обязательную санацию очагов хронической инфекции, в том числе дегельминтизацию, лечение лямблиоза, геликобактериоза при хроническом гастродуодените, применение антацидных препаратов и пробиотиков типа линекс при указанных заболеваниях и во время лечения АБ и ГК.

Линекс - препарат, содержащий комплекс из 3-х видов живых бактерий: бифидобактерии, лактобактерии и энтерококки. Состав линнекса позволяет применять его одновременно с антибиотиками и другими лекарствами. Для грудных детей и детей до 2 лет: по 1 капсуле 2 раза в день; от 2 до 12 лет по 1 капсуле 3 раза в день; для детей старше 12 лет: по 2 капсуле 3 раза в день.

При абдоминальном синдроме назначаются обезболивающие и спазмолитики: но-шпа (снимает спазм гладких мышц ЖКТ) по 1/4-1/2 таб. 1-2 раза в день.

Прогноз. Считают, что 60% больных ГВ выздоравливают в течение 1 месяца, а 95% – в течение года. Хронический (посткапилляротоксический) гломерулонефрит развивается у 1-2% больных. Летальность при ГВ составляет около 3% за счет форм с висцеральными осложнениями и случаев хронического гломерулонефрита.

Диспансерное наблюдение. При отсутствии поражения почек длительность диспансерного наблюдения семейным врачом занимает 5 лет (при полном клиническом благополучии в течение этого срока ребенок снимается с учета).

Первые 3 месяца после выписки из стационара осмотр ребенка с поражением почек при ГВ проводится каждые 2 недели (с измерением АД и забором анализов мочи), следующие 9 месяцев – ежемесячно, далее – 1 раз в 3 месяца, по плану наблюдения больного с ГН. Обязателен забор анализов крови и мочи при любой интеркуррентной инфекции.

Каждые полгода проводится санация очагов хронической инфекции отоларингологом и стоматологом, исследование кала на гельминтоз.

Больным ГВ противопоказаны прививки и пробы с бактериальными антигенами (туберкулиновые), поскольку они нередко вызывают тяжелые рецидивы болезни.

Профилактика рецидивов ГВ заключается в предупреждении обострений очаговой инфекции, отказе от антибиотиков типа тетрациклина и левомицетина, исключении контактов с причинными аллергенами, переохлаждения, физических нагрузок, нарушений питания.

 

ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА У ДЕТЕЙ

Тромбоцитопения (ТП) – уменьшение количества тромбоцитов в единице объема крови, обусловленное их повышенным разрушением, повышенным потреблением или недостаточным образованием в костном мозге (КМ).

Наиболее частой причиной ТП является повышенное разрушение тромбоцитов, наибольший же удельный вес в группе ТП, связанных с разрушением тромбоцитов, имеют иммунные ТП: аутоиммунные (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), аллоиммунные (с выработкой антител матери против антигенов плода), изоиммунные (с выработкой антител матери с тромоастенией Гланцмана против антигенов тромбоцитов плода).

Наиболее распространенной и известной иммунной ТП является идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП). По современному определению, ИТП (первичная аутоиммунная ИТП, болезнь Верльгофа) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной ТП (менее 150 тыс. в 1 мкл) без выраженных анемии и лейкопении, при нормальном или повышенном числе мегакариоцитов КМ (исключение – тяжелые формы со снижением числа мегакариоцитов), присутствием на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных антитромбоцитарных антител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов, с преждевременным их разрушением макрофагально-моноцитарной системой. Заболевание проявляется кожно-геморрагическим синдромом (петехии, пурпура, экхимозы) и различными кровотечениями из слизистых оболочек. Шифр D 69.3 (МКБ-10).

Распространенность. ИТП наиболее часто (40%) является причиной геморрагического синдрома в гематологической практике, самым частым геморрагическим диатезом.

Частота возникновения новых случаев – от 10 до 125 на 1 млн. взрослого и детского населения (3-8 на 100.000 детей в год). Преобладающий возраст поражения – до 14 лет. Острая ИТП преобладает у детей до 10 лет (мальчики и девочки болеют одинаково часто), хроническая ИТП – у детей-подростков (в преобладанием, в 2-3 раза, девочек).

Этиопатогенез. По современным представлениям, ИТП – наследственно обусловленное заболевание, при котором по аутосомно-доминантному типу передается качественная неполноценность тромбоцитов, в патогенезе основную роль играет срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам (АГ) тромбоцитов.

В 1951 г. Харрингтон впервые доказал наличие циркулирующего тромбоцитопенического комплекса, перелив себе плазму от больного ИТП, причем количество тромбоцитов у реципиента при этом снизилось.

Иммунологическая толерантность – отсутствие иммунного ответа организма на собственные АГ организма, она закладывается в эмбриональном периоде и дает возможность отличить «свое» от «чужого».

Главным звеном в системе узнавания является наличие на всех ядросодержащих клетках организма АГ главного комплекса гистосовместимости (MHC-HLA-комплекса), именно его молекулы представляют распознающим чужие клетки Т-лимфоцитам эндогенные аутоантигены.

Нарушение процесса узнавания запускает каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток с «чужеродным АГ» антителами (АТ) В-лимфоцитов.

Аутоиммунизацию к собственным тромбоцитам вызывают факторы, следствием действия которых служит срыв иммунной системы: инфекции (вирусные, реже бактериальные), профилактические прививки, психические и физические травмы, переохлаждение, интоксикация, радиация, медикаменты.

В современных условиях наиболее частым провокатором ИТП у детей являются вирусы (корь, эпидемический паротит, краснуха, гепатит А, ВИЧ): они могут непосредственно воздействовать на КМ (с разрушением мегакариоцитов) и вызывать аутоиммунный ответ вследствие молекулярной мимикрии между вирусами и тромбоцитами (сходства участков комплекса гистосовместимости тромбоцитов и генома вирусов) с продукцией АТ и против вирусов, и против тромбоцитов.

При ИТП развивается иммунная реакция гиперчувствительности цитотоксического (II) типа: она играет важную роль в системе иммунитета, когда в качестве АГ выступают чужеродные для организма клетки (микробы, простейшие, глисты, опухолевые, стареющие) и становится патогенной, когда нормальные клетки организма (тромбоциты) приобретают аутоантигенные свойства.

Повреждающий фактор (вирус, медикамент) при соединении с мембраной тромбоцита придает ему свойства аутоантигена с запуском В-зависимой иммунной реакции и выработкой аутоантител (иммуноглобулинов G или М). Кроме того, известно, что альфа-гранулы тромбоцитов содержат иммуноглобулины G – при ИТП содержание последних на поверхности тромбоцита резко превышает его внутреннее содержание, а также в 200 раз выше такового на поверхности тромбоцитов здорового человека. Именно иммуноглобулин G является основным антитромбоцитарным АТ (92%). При острой ИТП на поверхности тромбоцитов содержится также иммуноглобулин М, что связано с предшествующей вирусной инфекцией. На фоне успешного лечения содержание иммуноглобулина G на поверхности тромбоцитов снижается.

Антитромбоцитарные аутоантитела при ИТП направлены к различным гликопротеинам (ГП) мембраны тромбоцитов: ГП V (обычно у таких детей развивается спонтанная ремиссия), ГП Ib, ГП IIb – IIIa (высокий титр типичен для хронической ИТП).

На ранних стадиях развития ИТП происходит деструкция тромбоцитов, покрытых аутоантителами, системой фагоцитирующих мононуклеаров селезенки, печени, КМ. Далее фрагменты разрушенных тромбоцитов взаимодействуют со свободными аутоантителами и образуют циркулирующие иммунокомплексы (ЦИК), в свою очередь, оседающие на мембранах новых тромбоцитов, активизируя комплемент и вызывая их деструкцию клетками РЭС. Таким образом, развивается цепная иммунологическая реакция с уменьшением продолжительности жизни тромбоцитов.

Помимо тромбоцитопении, при ИТП развивается и тромбоцитопатия – антитромбоцитарные АТ взаимодействуют с рецепторами мембран тромбоцитов, отвечающих за взаимодействие последних друг с другом, матриксом сосудистой стенки и гуморальными активаторами тромбоцитарного генеза – все это ведет к нарушению адгезии и агрегации тромбоцитов.

Роль комплемента: если через С3В-фракцию комплемента активизируются макрофаги и прикрепляются к мембране тромбоцитов, они фагоцитируются в клетках РЭС, если же С3В-фракция комплемента непосредственно взаимодействует с мембраной тромбоцита без участия макрофага, происходит внутрисосудистая его деструкция, характерная для очень тяжелого течения ИТП.

Роль селезенки: в ответ на образование аутоантигена селезенка начинает вырабатывать аутоантитела (иммуноглобулины G и М), в 5 раз выше, чем у здорового человека. Кроме того, селезенка является местом деструкции нагруженных аутоантителами тромбоцитов (наряду с печенью и КМ) с преждевременной гибелью последних (при ИТП продолжительность жизни тромбоцитов 8-24 часа при норме 6-10 дней).

Состояние костного мозга: в ответ на ТП повышается синтез поэтинов с повышением тромбоцитопоэза, однако быстрота отшнуровки тромбоцитов и выход их в кровь не компенсирует их быстрой гибели под воздействием аутоантител, несмотря на гиперплазию мегакариоцитов. При тяжелом течении ИТП процесс формирования и освобождения тромбоцитов нарушается, так как антитромбоцитарные АТ при повышенном их количестве могут реагировать и с мембранами мегакариоцитов и разрушать последние.

Состояние сосудистой стенки: из-за нарушения ангиотрофической функции тромбоцитов-«кормильцев» и снижения содержания тромбоцитарного фактора роста (стимулирует синтез ДНК и пролиферацию эндотелия) идет дистрофизация эндотелия. Кроме того, из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелия антитромбоцитарные АТ разрушают и эндотелий, что усиливает геморрагический синдром.

Состояние плазменного гемостаза: страдает вторично в связи со снижением темпа образования активного тромбопластина и повышения фибринолиза.

По современным представлениям, можно предположить следующую концепцию развития ИТП:

 

Воздействие неблагоприятных факторов (вирусные, реже бактериальные инфекции, профилактическая иммунизация, психические и физические травмы, переохлаждения, интоксикация, аллергические и шоковые состояния, радиация, прием медикаментов) Наследственная функциональная неполноценность тромбоцитов (дефект GP IIb/IIIa, GP Ib/IX, GP V, GMP –140)

↓

Дизрегуляторные изменения иммуннной системы (пролиферация, активация Т- и В-клеток (↑CD3, CD4, CD19, CD3DR, CD8DR, ↓CD8)

↓

Образование аутоантител к «мажорным» антигенам тромбоцитов (GP IIb/IIIa, GP Ib/IX, GP V, GMP –140)

↓

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (повышенная деструкция сенсибилизированных тромбоцитов в РЭС

 

Классификация. По течению различают острое (менее 6 месяцев) и хроническое (более 6 месяцев) – с частыми рецидивами, редкими рецидивами или непрерывно-рецидивирующее.

По тяжести различают легкую («сухую» пурпуру) форму с изолированными кожными проявлениями и среднетяжелую и тяжелую формы («влажную» пурпуру) с присоединением кровотечений из слизистых оболочек.

По периоду заболевания выделяют период криза (обострения), клинической ремиссии (отсутствие кровоточивости при сохраняющейся тромбоцитопении) и клинико-гематологической ремиссии.

Среди осложнений ИТП выделяют маточное кровотечение, постгеморрагическую анемию, постгеморрагическую энцефалопатию и т.д.

Клиническая картина. Острое течение ИТП чаще встречается у детей. Пик заболеваемости приходится на возраст 2-8 лет. Мальчики и девочки болеют одинаково часто, в пубертатном периоде девочки болеют в 2 раза чаще. Сезонность – весна.

Обычно за 2-4 недели до появления ИТП дети переносят ОРВИ или вакцинируются (80-90% случаев), после чего внезапно развивается геморрагический синдром (после скрытого периода формирования аутоиммунного ответа).

Выраженность клинических проявлений определяется степенью ТП: геморрагии появляются при уровне тромбоцитов менее 100 тыс. в 1 мкл, кровоточивость – менее 50 тыс. в 1 мкл, угроза серьезных кровотечений – менее 30 тыс. в 1 мкл.

Начало острое, с геморрагического синдрома (геморрагическая сыпь на коже и слизистых + кровоточивость), возможно повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Состояние больного часто существенно не меняется.

Геморрагическая сыпь при ИТП – петехиально-экхимозная (синячковая), в тяжелых случаях кровоподтеки распространены по всему телу. Главным образом, геморрагии наблюдаются на коже над местами, где создается давление (область таза и грудной клетки) и в областях наибольшей травматизации (голени, лодыжки, локти). Мелкие петехии появляются в местах наименьшего натяжения кожи (надключичные ямки). Наиболее излюбленной локализацией сыпи являются ягодицы, внутренняя поверхность бедер, грудь, лицо.

Отличительные особенности сыпи при ИТП:

1. Полихромность – геморрагии появляются неодновременно, присутствуют элементы на разных стадиях развития – от красновато-синеватых до зеленых и желтых.

2. Полиморфность – наряду с различной величины экхимозами имеются петехии, кожа становится как бы пятнистой, по типу «шкуры леопарда».

3. Несимметричность.

4. Спонтанность возникновения (преимущественно по ночам) – в ночное время кровоток замедляется (под действием вагуса), эритроциты в большом количестве диапедезно выходят через порозную стенку в окружающую ткань и утром определяется свежий кровоподтек.

Кровоточивость при ИТП представлена в большинстве случаев редкими и кратковременными носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. У части больных отмечаются и повторные носовые и желудочно-кишечные кровотечения (с меленой), из полости рта (десен), почечные (макрогематурия), «кровавые» слезы, маточные кровотечения (или обильные меноррагии при месячных у девочек пубертатного возраста).

У 1% больных при ТП менее 20 тыс. в 1 мкл возможны фатальные внутричерепные кровоизлияния в течение 1 месяца от начала заболевания.

В 10% случаев имеется умеренная спленомегалия (+1-2 см). С учетом предшествующей ОРВИ возможна небольшая болезненная лимфоаденопатия шейных узлов.

Исходом острой ИТП в 75% случаев является нормализация числа тромбоцитов за 1-2 недели от начала заболевания без специфической терапии, в 50-65% - через 4 недели.

Хроническое течение ИТП регистрируется при ТП менее 150 тыс. в 1 мкл в течение 6 и более месяцев. Этот вариант заболевания начинается, как правило, постепенно, не имеет связи с вирусной инфекцией и другими провокаторами (острое начало регистрируется лишь в 10-22% случаев данного течения).

Критериями хронического течения являются: длительность более 2-4 недель до момента диагностики, ТП менее 50 тыс. в 1 мкл, пол (девочка), возраст старше 10 лет.

Исходом хронической ИТП в 10-30% случаев служит спонтанная ремиссия через несколько месяцев или лет после постановки диагноза. Частота осложнений (внутричерепных кровоизлияний) повышается до 3,3-5%.

Клинико-лабораторная диагностика. Общий анализ крови: постгеморрагическая анемия, тромбоцитопени я (норма 150-400 тыс. тромбоцитов в 1 мкл).

Увеличение продолжительности кровотечения по Дьюке. Кончик пальца или мочку уха прокалывают скарификатором на глубину 3 мм, самопроизвольно выступающую кровь снимают каждые 30 секунд прикосновением бумажного круга (норма 2-4 минуты). При ИТП отсутствует образование белого (тромбоцитарного) тромба, теряется способность сосудистой стенки к сокращению (из тромбоцитов не выделяется вазоконстриктор – серотонин), длительность кровотечения удлиняется.

Ретракция кровяного сгустка отсутствует или замедляется. Данный показатель отражает число и активность тромбоцитов, поскольку ретракция (сжатие) происходит под воздействием выделяемого тромбоцитами фермента (ретрактозима). 3-5 мл венозной крови наливают в градуированную пробирку и помещают в термостат на сутки при Т° 37°, далее отделившуюся от сгустка сыворотку сливают. Разделив объем сыворотки на объем взятой крови, получают индекс ретракции (норма 0,3-0,5).

Положительны пробы на резистентность капилляров: проба Кончаловского-Румпеля-Лееде (после наложения жгута на коже дистальнее места наложения в норме через 3 минуты появляются петехии, при ИТП – намного раньше), симптом щипка (на месте щипка появляется геморрагическое пятно, оно постепенно увеличивается и становится интенсивным, симптом определяется и в стадии клинической ремиссии), молоточковый симптом (синяки на коже после поколачивания перкуссионным молоточком).

Общий анализ мочи: гематурия при почечной кровотечении.

Иммунограмма: увеличение содержания ЦИК.

Миелограмма: гиперплазия мегакариоцитов, при тяжелом течении – снижение их количества.

Дополнительными методами исследования при ИТП служат определение уровня тромбоцитассоциированных АТ (иммуноглобулинов G на мембранах тромбоцитов), биохимические тесты, агрегатограмма тромбоцитов (выявление тромбоцитопатии), рентгенография органов грудной клетки (выявление кровоизлияний), УЗИ органов брюшной полости (выявление спленомегалии), коагулограмма, определение комплемента и иммуноглобулинов сыворотки.

Дифференциальная диагностика. Стойкая гиперплазия мегакариоцитарного ростка, изменения миелоидного и эритроцитарного ростков костного мозга при отсутствии постгеморрагической анемии нехарактерны для ИТП и требуют поисков других причин тромбоцитопении.

Инфекционные заболевания, помимо тромбоцитопении, характеризуются лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, спленомегалией, лейкоцитозом с нейтрофильным сдвигом, повышением СОЭ.

Вторичная симптоматическая ТП при коллагенозах, лимфолейкозе, приеме медикаментов. При лейкозе число мегакариоцитов и отшнуровка тромбоцитов снижены, при ИТП число мегакариоцитов снижается только при тяжелом течении.

Наследственная гипопластическая ТП с амегакариоцитозом или мегакариоцитарной гипоплазией – появляется в первые дни жизни, сочетается с пороками развития (аплазия лучевой кости).

Наследственные тромбоцитолитические пурпуры – синдром Вискотта-Олдрича (микроцитарная ТП с диаметром клеток менее 2 мкм, с рецидивирующей гнойной экземой), синдром Бернара-Сулье (геморрагическая тромбоцитодистрофия, макроцитарная ТП, с низкой адгезией и агрегацией, пурпура и кровоточивость с первых месяцев жизни), синдром Мая-Хегглина (макроцитарная ТП, проявляется в дошкольном и школьном возрасте, кровоточивость нетяжелая).

Врожденная изоиммунная ТП – возникает при наличии у плода тромбоцитарного АГ PLA I (2-5% в популяции), что приводит к сенсибилизации матери, синтезу в ее организме антитромбоцитарных АТ, которые проникают через плаценту и вызывают лизис тромбоцитов плода. Петехии и геморрагии появляются в первые часы жизни. Диагностируется по положительной реакции тромбоагглютинации тромбоцитов ребенка в сыворотке крови матери.

Врожденная трансиммунная ТП – возникает у 30-50% детей от матерей с ИТП (в половине случаев – с геморрагическими расстройствами), когда от матери к плоду проникают антитромбоцитарные АТ и сенсибилизированные лимфоциты с развитием ТП плода.

В 1-3% случаев регистрируется переход в ИТП. Диагностируется по обнаружению у матери антитромбоцитарных аутоантител, у матери и ребенка – сенсибилизированных к АГ тромбоцитов лимфоцитов.

Гетероиммунные пурпуры – в этих случаях АТ вырабатываются против чужого АГ, фиксированного на поверхности тромбоцитов (лекарств типа дигитоксина, ПАСК, сульфаниламидов, гипотиазида, а также вирусов краснухи, ветряной оспы, кори), когда через 2-3 суток от начала приема или вирусной инфекции возникают петехии и кровоизлияния, но через 2-3 недели наступает полное выздоровление (при переходе в хроническое течение ставится диагноз ИТП).

Исходы. У большинства больных происходит самоизлечение в течение 1-6 месяцев (у детей – в 10-30% случаев). Факторами риска развития хронической ИТП служат: женский пол, возраст более 10 лет, выраженные кровотечения в дебюте заболевания. Уровень смертности при ИТП – менее 1% (причина – кровоизлияния в ЦНС, тяжелая постгеморрагическая анемия).

Принципы лечения. Основными принципами лечения, исходя из деструкции нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками РЭС, являются:

1. Уменьшение продукции аутоантител.

2. Нарушение связывания аутоантител с тромбоцитами.

3. Устранение деструкции нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками РЭС.

Показания для госпитализации:

1. Тяжелые, угрожающие жизни кровотечения, независимо от числа тромбоцитов.

2. ТП менее 20 тыс. в 1 мкл.

3. Необходимость стационарного лечения (тампонады).

4. Проживание вдали от стационара или по просьбе родителей.

Показания для амбулаторного лечения:

1. ТП 20-30 тыс. в 1 мкл при отсутствии геморрагического синдрома.

2. ТП более 30 тыс. в 1 мкл при отсутствии или минимальных проявлениях геморрагического синдрома.

С учетом того, что 30-70% детей с тяжелой ИТП достигают уровня тромбоцитов 50-100 тыс. в 1 мкл через 3 недели только на симптоматической терапии, требуется индивидуальный подход к лечению каждого больного.

В остром периоде назначают ПОСТЕЛЬНЫЙ РЕЖИМ, далее режим постепенно расширяют. ДИЕТА с исключением облигатных аллергенов.

ПРЕПАРАТЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ АДГЕЗИВНО-АГГРЕГАЦИОННУЮ ФУНКЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, показаны при любой форме ИТП (если исключен ДВС-синдром):

Эпсилон-аминокапроновая кислота – порошки, гранулы во флаконе (при разведении до метки 100 мл водой получают 20% раствор – в 1 мл 0,2 г). Разовая доза (РД) при умеренной фибринолитической активности для детей до 1 года 2,5 мл (0,5 г), 1-7 лет 2,5-5 мл (0,5-1 г), 7-10 лет 15 мл (3 г). РД при остром кровотечении у детей до 1 года 5 мл (1 г), 1-4 лет 5,0-7,5 мл (1-1,5 г), 4-8 лет 7,5-10 мл (1,5-2 г), 8-10 лет 15 мл (3 г). В экстренных случаях назначается внутривенно в виде 5% раствора на 0,9% растворе хлорида натрия в дозе 1 мл/кг со скоростью 20-30 капель в минуту, повторная капельная инфузия при продолжающемся кровотечении – через 6-8 часов.

Рекомбинантный активированный фактор VII (эптагон-альфа) является наиболее эффективным гемостатическим препаратом, позволяющим корригировать массивные диффузные геморрагии при ИТП и тромбоцитарных дисфункциях, рефрактерных к трансфузиям компонентов крови. При тяжелых геморрагических осложнениях предпочтительно использование препарата в максимально ранние сроки от начала кровотечения, в дозе 90 мкг/кг.

Карбазохром (адроксон) – ампулы 0,025% раствора по 1,0 мл. Назначается подкожно или внутримышечно по 0,5-1,0 мл 1-4 раза в сутки.

Этамзилат (дицинон) – таблетки по 0,25 (по ¼-1 таб. через 4-6 часов), ампулы 12,5% раствора по 2,0 мл (по 2-4 мл внутривенно или внутримышечно в хирургии для профилактики и лечения послеоперационных кровотечений).

Кальция пантотенат (витамин В₅) – таблетки по 0,1. РД у детей 1-3 лет 0,05-0,1, 3-14 лет 0,1-0,2 2 раза в день, после еды.

Препараты магния перорально: магния карбонат основной в порошках, РД у детей до 1 года 0,5, 2-5 лет 1-1,5, 6-12 лет 1-2 г 2-3 раза в сутки.

Рекомбинантный активированный фактор VII свертывания крови (препарат НовоСэвен, фирма «Ново Нордиск», Дания) оказался эффективным в лечении и профилактике геморрагического синдрома, вызванного снижением количества или нарушением функции тромбоцитов. Использование препарата находится в стадии изучения, по данным М.Б.Белогуровой с соавторами (2004) при геморрагическом синдроме на фоне ИТП НовоСэвен используется в дозе 100 мкг/кг 2-кратно (острая ИТП) или 70-120 мкг/кг однократно (хроническая ИТП).

СОСУДОУКРЕПЛЯЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ также показаны при любой форме ИТП.

Аскорбиновая кислота – в порошках. РД у детей до 1 года 50 мг, 1-7 лет 75-100 мг, 7-14 лет 100-200 мг 3 раза в день.

Рутин (витамин Р) – таблетки по 0,2,порошки. РД у детей до 1 года 5-10 мг, 1-2 лет 10 мг, 3-5 лет 10-15 мг, 6-8 лет 15-20 мг, 9-15 лет 20-40 мг.

Комбинация аскорбиновой кислоты и рутина, аскорутин (аскорбиновая кислота 0,1 или 0,2 + рутин 0,02 или 0,01) в таблетках.

Кальция хлорид 5% раствор у детей до 1 года, 10% - старше 1 года, назначается по 1 чайной - 1 столовой ложке 3 раза в день после еды.

Кальция глюконат – порошки, таблетки по 0,5. Суточная доза (СД) у детей до 1 года 0,5, 2-4 года 1,0, 5-6 лет 1-1,5, 7-9 лет 1,5-2, 10-14 лет 2-3 г 3 раза в день, перед едой.

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ назначаются курсами по 7-10 дней с учетом иммунопатологического генеза ИТП.

СОВРЕМЕННАЯ СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ИТП включает в себя применение глюкокортикоидов (ГК), внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), антирезусного-D-иммуноглобулина, препаратов альфа-2-интерферона, оперативное удаление селезенки (спленэктомию).

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ обладают противовоспалительной, десенсибилизирующей, антиаллергической активностью, иммуносупрессивным действием. До внедрения в практику блокаторов клеток РЭС (ВВИГ, анти-Rh-D-иммуноглобулин) ГК являлись единственным терапевтическим средством для лечения больных с острой ИТП и до настоящего времени являются базовой поддерживающей терапией для больных с хронической ИТП. Показаниями для назначения ГК являются генерализованный кожный геморрагический синдром в сочетании с кровоточивостью слизистых оболочек, кровоизлияния в склеры и сетчатку глаз, «влажная» пурпура с постгеморрагической анемией, кровоизлияния во внутренние органы.

При ИТП наиболее часто применяют три режима введения ГК:

1. Стандартные дозы пероральных ГК: преднизолон 1-2 мг/кг в сутки или 60 мг на м кв. в течение 21 дня.

2. Высокие дозы пероральных ГК: преднизолон 4-8 мг/кг в сутки 7 дней или метилпреднизолон 10-30 мг/кг в сутки 3-7 дней с быстрой отменой препарата.

3. Высокие дозы парентеральных ГК: метилпреднизолон 10-30 мг/кг в сутки 3-7 дней («пульс-терапия»).

Наиболее эффективен у детей последний режим – число тромбоцитов повышается более 50 тыс./мкл на 4-й день (на 16-й день – у нелеченных или получавших стандартные дозы ГК).

При хронической ИТП достижение полного ответа (более 100 тыс./мкл) возможно у 30% больных, частичного (менее 40 тыс./мкл) – у 15-20%, в 50% случаев ответа нет. Полная продолжительная ремиссия отмечена лишь в 10-20% случаев.

При стероидорезистентной ИТП проводится пульс-терапия дексаметазоном в дозе 0,5 мг/кг в сутки (не более 40 мг) по 4 дня каждые 28 дней перорального приема, всего 6 циклов.

Иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения, ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН (ВВИГ) – препарат нормального полиспецифического иммуноглобулина G, полученного из пула сывороток нескольких тысяч доноров, с таким же распределением по субклассам, что и в нормальной сыворотке и периодом полувыведения около 3 недель (например, сандоглобулин фирмы «Сандос», октагам фирмы «Октафарма»).

Механизм действия ВВИГ – обратимая блокада Fс-рецепторов клеток РЭС, которая предотвращает удаление из кровяного русла циркулирующих тромбоцитов, сенсибилизированных аутоантителами (иммуноглобулинами G), обратимая блокада Fс-рецепторов лейкоцитов, Fс-зависимая обратная ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами, модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов, подавление комплементзависимого повреждения тканей. Блокада Fс-рецепторов клеток РЭС объясняет быстрое увеличение тромбоцитов в течение нескольких часов после введения ВВИГ.

Назначается ВВИГ в дозе 1000 мг/кг однократно или 2000 мг/кг в течение 2-5 дней с одинаковой эффективностью (в 83% случаев отмечается повышение тромбоцитов выше 50 тыс./мкл, в 64% – выше 100 тыс./мкл). Если в первые 48 часов терапии число тромбоцитов повышается менее чем на 30 тыс./мкл, дальнейшая терапия бесполезна.

У детей с острой ИТП полная гематологическая ремиссия в течение длительного времени достигается в 62-68% случаев. При хронической ИТП эффект менее выражен (транзиторный в 50%, полный и частичный – по 25%), однако повторные инфузии позволяют избежать спленэктомии у 50-67% детей, что особенно важно при возрасте менее 6-10 лет.

Основными недостатками лечения ВВИГ являются высокая стоимость ($5.000-10.000 на курс ребенку 10 лет) и транзиторный эффект при хронической ИТП.

Анти-D (Rh) иммуноглобулин, АНТИРЕЗУСНЫЙ-D-ИММУНОГЛОБУЛИН – стерильная лиофильно высушенная фракция иммуноглобулина G, содержащая антитела к резус (D). Механизм действия сходен с ВВИГ – происходит блокада Fс-рецепторов клеток РЭС антиэритроцитарными антителами – изогемагглютининами.

Препарат выпускается в дозировке 15.000 МЕ (300 мкг антирезусного-D-иммуноглобулина), 1250 МЕ (Резонатив, Октафарма), вводится резус-положительным больным внутримышечно и внутривенно. В связи с риском развития гемолитической анемии доза зависит от концентрации Hb: 25-40 мкг/кг при Hb менее 100 г/л, 40-60 мкг/кг при Hb более 100 г/л (оптимальная доза 50 мкг/кг). Возможно однократное внутривенное введение или 2-5 ежедневных внутримышечных введений. Препарат эффективен в 79-90% (отмечается повышение тромбоцитов на 2-8 день лечения, продолжительность ответа в среднем 5 недель). При угрожающих жизни состояниях данный препарат не используется (медленно повышает уровень тромбоцитов).

Стоимость антирезусного-D-иммуноглобулина составляет 1/10 ВВИГ. Препарат используется в качестве длительной поддерживающей терапии у больных хронической ИТП, позволяет отсрочить спленэктомию. Побочным эффектом может быть гемолитическая анемия (транзиторная, на 3-7 день после введения, длится 1-2 недели, Hb снижается на 5-20 г/л).

АЛЬФА-2-ИНТЕРФЕРОН – генно-инженерный препарат (Реаферон, Интрон А, Реаферон-А), вводится подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Детям до 5 лет доза препарата составляет 500.000 МЕ/сутки, 5-12 лет 1.000.000 МЕ/сутки, старше 12 лет 2.000.000 МЕ/сутки. Эффективность составляет 72,5%, у большинства больных гематологический эффект отмечается уже через 2 недели. Длительность терапии должна быть не менее 4 недель. При повышении количества тромбоцитов в течение первых 4-х недель терапия в этой же дозе продолжается до 9 недель, затем продолжается в виде поддерживающей терапии.

ТРАНСФУЗИИ ТРОМБОЦИТАРНОЙ МАССЫ при ИТП не эффективны, они проводятся только при угрожающих жизни кровотечениях. Количество тромбоцитов в периферической крови при этом не увеличивается, но возможен местный гемостатический эффект.

СПЛЕНЭКТОМИЯ показана при отсутствии эффекта от консервативной терапии, наличии полной глубокой ТП, геморрагического синдрома с угрожающим для жизни кровотечением.

Гематологическими показаниями для спленэктомии являются: 1. Длительность ИТП более 12 месяцев. 2. ТП менее 10 тыс./мкл с кровоточивостью в анамнезе. 3. ТП 10-30 тыс./мкл с тяжелым кровотечением.

В 72-80% случаев после операции достигается полная гематологическая ремиссия, в 15% – возникает рецидив из-за наличия дополнительных селезенок, что подтверждается отсутствием в крови оперированных больных эритроцитов с тельцами Ховеля-Жоли (обязательно появляются при полном удалении селезенки). В этом случае проводится дополнительная спленэктомия.

В случае неэффективности спленэктомии, вновь кратковременно назначают глюкокортикоиды, а если и это не приводит к увеличению числа тромбоцитов, назначаются ЦИТОСТАТИКИ: винкристин 1,5 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю. Эффект наступает после 2-4 введений (более длительное назначение нецелесообразно).

Помимо цитостатиков, после спленэктомии возможно использование СИНТЕТИЧЕСКИХ АНДРОГЕНОВ: даназол в дозе 20 мг/кг в сутки (не более 800 мг, разделенных на 2 дозы) в течение 1-12 месяцев.

Альтернативой спленэктомии является РЕНТГЕНЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ ОККЛЮЗИЯ СЕЛЕЗЕНКИ (РЭО) – введение по катетеру в селезеночную артерию вазопрессина, вызывающего ее спазм, с последующим развитием инфаркта селезенки. Если у больных с хронической ИТП нет эффекта от РЭО, не поможет и спленэктомия. В лечении ИТП при противопоказаниях к спленэктомии показано облучение селезенки, однако детям с хронической ИТП такое лечение не рекомендуется.

Диспансерное наблюдение. В стадии клинической ремиссии контроль уровня тромбоцитов проводится ежемесячно. При длительной клинико-гематологической ремиссии (более 5 лет после острой ИТП) ребенок снимается с диспансерного учета. При хронической ИТП ребенок наблюдается до перехода во взрослую поликлинику.

При выписке из стационара рекомендуется: