Комбинативная изменчивость

Комбинативная изменчивость широко распространена в природе. Она является важнейшим источником большого наследственного разнообразия, наблюдаемого у животных организмов. Новые комбинации наследственной информации появляются в результате полового размножения.

Комбинативная изменчивость связана с получением новых сочетаний генов в генотипе, что приводит к появлению организмов с новым фенотипом. Это происходит в результате:

· независимого расхождения хромосом при мейозе;

· случайного сочетания при оплодотворении;

· рекомбинации генов в результате кроссинговера;

· взаимодействия генов.

Сами гены при этом не меняются. Отличие детей от родителей связано с комбинированием в генотипе детей генов их родителей. Комбинативной изменчивостью у человека, например, можно объяснить появление у детей II и III групп крови, в отличие от I и IV групп, характерных для их родителей.

Селекционеры часто используют скрещивание отличающихся друг от друга пород и сортов для получения новых. У гибридов, возникших в результате скрещивания, проявляются не только новые сочетания признаков, но и новые признаки. Например, при скрещивании кур с розовидным гребнем с породой, обладающей гороховидным гребнем, закономерно появились особи с ореховидным гребнем.

С комбинативной изменчивостью связано явление гетерозиса – повышенной гибридной силы, которая наблюдается в первом поколении при гибридизации между разными сортами растений. У гибридов увеличиваются рост, жизнеспособность, урожайность. Ярко выражен гетерозис у кукурузы.

Гетерозис можно объяснить тем, что у гибридов увеличивается число доминантных генов, влияющих на развитие признака. Например, если предположить, что на рост влияют гены А и В, то в результате брака представителей с генотипами ААbb и ааВВ ребенок с генотипом АаBb будет иметь более высокий рост:

Р ♀ ААbb х ♂ ааВВ

G (Аb) в кружочке!! (аВ)

F₁ АаВb

 

В данном случае имеет место комплементарное действие генов. Иногда гетерозисный организм имеет более выраженные признаки, чем доминантный гомозиготный.

 

Мутационная изменчивость

Мутацией (лат. mutation – перемена) называют внезапные наследственные изменения генетического материала, возникающие без видимых причин (спонтанно). Они могут быть также индуцированы внешним воздействием на организм. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом, а факторы, способные вызвать мутации – мутагенами. Организм, приобретший новый признак в результате мутации и изменивший свой фенотип, называют мутантом. Мутации имеют следующие свойства:

· возникают внезапно, скачкообразно;

· наследственны (передаются из поколения в поколение);

· ненаправлены (может мутировать любой локус хромосомы);

· одни и те же мутации могут возникать повторно;

· мутации могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.

Доминантные мутации проявляются в фенотипе в первом поколении. Если доминантные мутации вредные и проявляются и в гомозиготном, и в гетерозиготном организмах, то очень часто организмы оказываются нежизнеспособными и погибают на ранних этапах онтогенеза.

Большинство мутаций рецессивно, не проявляются у гетерозигот и способны накапливаться в генофонде видов, уклоняясь от действия естественного отбора. Мутации часто оказываются вредными, потому что способны нарушать ход биохимических реакций.

При изменении условий внешней среды некоторые ранее вредные рецессивные мутации могут оказаться полезными, и организмы, имеющие их, получат преимущества при естественном отборе.

Мутации, не совместимые с жизнью, называются летальными. Мутации, резко снижающие жизнеспособность, называются полулетальными, например, ген гемофилии, ген серповидно-клеточной анемии, определяющие синтез аномального гемоглобина.

В зависимости от места возникновения мутации бывают генеративными (возникают в половых клетках и проявляются в следующих поколениях) и соматическими (возникают у данного организма, не передаются по наследству при половом размножении и передаются при бесполом).

Соматические мутации возникают часто и остаются незамеченными, но если в некоторых случаях при этом образуются клетки с повышенной скоростью роста и деления, то они могут дать начало опухолям.

По уровню возникновения мутации могут быть связаны с изменением:

- структуры гена (генные);

- структуры хромосом (хромосомные);

- числа хромосом (полиплоидия, гетероплоидия) (геномные).

 

Генные мутации

Генные мутации образуются наиболее часто и затрагивают структуру гена. Генные мутации возникают при изменении химической структуры гена. Это происходит в результате замены одной или нескольких пар азотистых оснований или мутаций со сдвигом рамки считывания информации, связанных с выпадением или вставкой одного или нескольких азотистых оснований.

Мутации, затрагивающие одну пару оснований и приводящие к замене на другую, удвоению, делеции (выпадению), называют точковыми. Происходит нарушение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Это приводит к изменению строения белка. Генные мутации возникают при замене, выпадении, вставке пар нуклеотидов. Большинство мутаций – генные. С ними связаны изменения морфологических, биохимических, физиологических признаков.

При замене одного пуринового основания на другое или одного пиримидинового основания на другое возникают транзиции: А↔Г, Т↔Ц. Возможны 4 типа транзиций. Транзиции возникают при репликации ДНК. Могут также меняться пиримидиновые основания на пуриновые и наоборот. Такие замены называют трансверсиями. Их 8 типов: А↔Т, А↔Ц, Г↔Ц, Г↔Т.

Замены оснований приводят к появлению двух типов мутантных кодонов в и-РНК с изменённым смыслом (миссенс-кодонов) и бессмысленного (нонсенс-кодон). В результате миссенс-мутации одна аминокислота может быть заменена на другую. Это приводит, например, к появлению аномального гемоглобина при серповидноклеточной анемии.

В результате генных мутаций возникают новые аллели или целые серии мутаций и появляются множественные аллели.

Миссенс-мутации могут влиять на активность ферментов и приводить к синтезу менее активных ферментов или снижать их количество. Генные мутации способны привести к появлению множества наследственных заболеваний.

Нонсенс-мутации могут обусловить появление нонсенс-кодона не в конце структурного гена, а раньше, что приводит к обрыву полипептидной цепи.

Мутации со сдвигом рамки (фреймшифт) обусловленные вставками или выпадениями одного или нескольких нуклеотидов, напоминают нонсенс-мутации, так как приводят к образованию нонсенс-кодонов.

В результате генных мутаций может измениться смысл биологической информации, закодированной в генах. Если условия обитания меняются мало, то возникшие мутации обычно снижают выживаемость вида. Если условия обитания меняются, то наличие мутантных особей может быть полезным.

Механизм генных мутаций. Репарация ДНК

Появление мутаций связано с нарушением структуры молекулы ДНК. Процесс восстановления поврежденной ДНК называют репарацией ДНК. Репарация наследственного материала заключается в ферментативном разрушении измененного участка молекулы ДНК с восстановлением на этом участке последовательности нуклеотидов, комплементарной фрагменту неповрежденной молекулы ДНК.

В некоторых случаях фермент может разрушить фрагмент нормальной молекулы ДНК, комплементарной измененному, в результате чего образуется мутантная двойная спираль.

Так как молекула ДНК представляет собой двойную спираль, образование генной мутации происходит в 2 этапа. Сначала изменение затрагивает одну молекулу биоспирали (молекулярная гетерозиготность, или потенциальная мутация). Если эти изменения затрагивают гомологичный локус комплементарной молекулы, то возникает истинная мутация и достигается состояние молекулярной гомозиготности. Мутация наследуется всеми потомками мутировавшей клетки. Переход в состояние молекулярной гомозиготности является результатом ошибок репарации.

Репарация или коррекция молекулярных нарушений структуры ДНК приводит к устранению измененного участка из наследственного материала клетки. Различают 3 основных механизма репарации ДНК:

1. Фотореактивация. Действие видимого света на клетки, предварительно обработанные УФ-излучением, приводит к снижению летального эффекта в несколько раз, то есть к реактивации функций облученных клеток. Реактивирующее действие видимого света связано с расщеплением пиримидиновых димеров. Это процесс обеспечивается светозависимым фотореактивирующим ферментом.

2. Темновая репарация. В отличие от фотореактивации, в данном случае репарация поврежденной ДНК не нуждается в энергии видимого света. Этот процесс также происходит при участии ферментов. Тиминовые димеры вырезаются из цепи ДНК, в которой остаются бреши. На их места при участии фермента ДНК-полимеразы восстанавливается участок молекулы ДНК, в соответствии с информацией, имеющейся на комплементарной цепи. Фермент ДНК-лигаза принимает участие в восстановлении репарируемой молекулы ДНК.

3. Пострепликационная репарация. Она функционирует в синтетическом периоде митоза. В премитотическом периоде участки молекулы ДНК, имеющие тиминовые димеры –Т–Т–, не редуплицируются, на их месте остаются бреши. Недостающие фрагменты достраиваются в соответствии с комплементарностью цепи ДНК, что позволяет синтезировать нормальную молекулу ДНК и избежать наследования первичного мутационного изменения дочерними клетками.

 

Хромосомные мутации

Они возникают в результате разрыва хромосомы, могут быть внутри- и межхромосомными. Хромосомные мутации изменяют дозу генов, вызывают перераспределение генов между группами сцепления, меняют локализацию их в группе сцепления.

Внутрихромосомные мутации, связанные с утратой части хромосомы, называют делециями. Концевые делеции носят название «дефишенси», или «нехватки». Они связаны с утратой теломерного участка хромосомы:

 

А B C D E A B C D

├─┼─┼─┼─┤ ├─┼─┼─┤

 

Интерстициальные делеции образуются в результате выпетливания внутреннего участка хромосомы.

 

См. рисунок Чебышев с. 237!

 

Перестройки, приводящие к удвоению генетического материала, называют дупликациями.

 

А B C С D E

├─┼─┼─┼─┼─┤

 

Дупликациям предшествуют делеции в идентичных участках хромосом. Дупликации могут возникнуть при неравном кроссинговере. Если разрывы хромосом происходят не в идентичных участках хромосом, то тогда обмен будет иметь место в неравных участках. В результате такого обмена локус гена в одной из гомологичных хромосом может удваиваться, а в противоположной хромосоме образуется его нехватка.

Дупликации и делеции приводят к изменению дозы генов. Мутации, в основе которых также лежит образование петли с последующим поворотом выпетленного участка на 180° и соответствующим изменением порядка расположения генов, называют инверсией.

 

См. рисунок Чебышев с.238!

 

А D С В E

├─┼─┼─┼─┤

 

Если в инвертированный участок попадает центромера, то такую инверсию называют перицентрической. Если инверсия затрагивает только одно плечо хромосомы, то она называется парацентрической. Гены в инвертированном участке хромосомы располагаются в обратном по отношению к исходному в хромосоме порядке.

К мутациям могут быть отнесены также транслокации – перемещения участков на другие места хромосомы (внутрихромосомные транслокации) или обмен участками между различными хромосомами (межхромосомные транслокации). Различают несколько типов транслокаций:

· реципрокная – когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами;

· нереципрокная – когда сегменты одной хромосомы переносятся в другую;

· транслокация типа центрического соединения – когда после разрывов в околоцентромерном районе соединяются два фрагмента с центромерами таким образом, что их центромеры объединяются в одну.

Синдром Дауна может быть примером такой транслокации – с 21-й хромосомы на 15-ю.

Хромосомные мутации приводят к различным наследственным болезням.

 

Геномные мутации

Мутации, связанные с изменением числа хромосом, называют геномными. Геномными мутациями обусловлено появление полиплоидных организмов, когда происходит нарушение кратности полного гаплоидного набора хромосом (триплоидии, тетраплоидии, когда каждая клетка организма содержит не 2, а 3-4 гаплоидных набора) или изменение в одной из пар хромосом в сторону утраты гомолога (моносомия) или приобретение дополнительного (трисомия, тетрасомия). В основе численных хромосомных изменений лежат нарушения в расхождении хромосом при клеточном делении. Нерасхождение хромосом может возникнуть во время гаметогенеза или при первых делениях оплодотворенной яйцеклетки.

К геномным мутациям относят гаплоидию, полиплоидию, анеуплоидию (гетероплоидию). Гаплоидные организмы имеют по одной хромосоме каждой гомологичной пары, все рецессивные гены проявляются в фенотипе. Жизнеспособность организмов снижена.

У человека описаны триплоидные и тетраплоидные организмы. Частота их возникновения низка (около 5%). Они обнаруживаются среди спонтанно абортированных эмбрионов или плодов и у мертворожденных. Нарушения регуляторных систем генетического аппарата человека в этом случае столь велики, что несовместимы с жизнью. Единичные случаи рождения живых триплоидных детей, погибающих в первые дни жизни, связаны с мозаицизмом их клеток (2n/3n). Описан единственный случай рождения полностью триплоидного ребенка, прожившего несколько часов.

Геномные мутации по отдельным хромосомам (анеуплоидии) многочисленны и клинически проявляются в виде разнообразных наследственных болезней.

 

Мутагенные факторы

 

Любые мутации могут возникнуть спонтанно или быть индуцированными. Спонтанные мутации появляются под влиянием неизвестных природных факторов и приводят к ошибкам при репликации ДНК. Индуцированные мутации возникают под воздействием специальных направленных факторов, повышающих мутационный процесс. Мутагенным действием обладают факторы физической, химической и биологической природы.

Среди физических мутагенов наиболее сильное мутантное действие оказывает ионизирующая радиация – рентгеновские лучи, α-, β-, γ-лучи. Обладая большой проникающей способностью, при действии на организм они вызывают образование свободных радикалов ОН или НО₂ из воды, находящейся в тканях. Эти радикалы обладают высокой реакционной способностью. Они могут расщеплять нуклеиновые кислоты и другие органические вещества.

Облучение вызывает как генные, так и хромосомные мутации. Ультрафиолетовое излучение характеризуется меньшей энергией, не вызывающей ионизацию тканей. Его действие приводит к образованию тимидиновых димеров. Присутствие их в ДНК обусловливает ошибки при ее репликации.

Химические мутагены должны обладать следующими качествами:

- высокой проникающей способностью;

- свойством изменять коллоидное состояние хромосом;

- определенным действием на состояние хромосомы или гена.

К химическим мутагенам можно отнести многие неорганические и органические соединения, например кислоты, щелочи, перекиси, соли металлов, формальдегид, пестициды, дефолианты, гербициды, колхицин и др.

Некоторые вещества способны усиливать мутационный эффект в сотни раз по сравнению со спонтанным. Их называют супермутагенами. К ним относят нитрозосоединения – иприт, диэтилнитрозамин, уретан и др.

Некоторые лекарственные препараты также обладают мутагенным эффектом, например, цитостатики, производные этиленимина, нитрозомочевина. Они повреждают ДНК в процессе репликации.

Известны также биологические факторы мутагенеза. Вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, гепатита, краснухи и др. способны вызывать разрывы хромосом. Вирусы могут усиливать темпы мутации клеток хозяина за счет подавления активности репарационных систем. Есть данные о возрастании числа хромосомных перестроек в клетках человека после пандемий, вызванных вирулентными вирусами.

Возникновение мутаций приводит к различным патологиям. Для предотвращения негативных последствий мутагенеза проводят мероприятия, снижающие вероятность возникновения мутаций. С этой целью используют вещества, называемые антимутагенными. Сейчас известно более 200 природных и синтетических соединений, обладающих антимутагенной активностью. Это аминокислоты (гистидин, метионин и др.), витамины (токоферол, каротин, ретинол, аскорбиновая кислота и др.), ферменты (оксидаза, каталаза и др.), интерферон и пр.

Потребляемая пища содержит большое количество мутагенов и антимутагенов. Их соотношение зависит от способов обработки пищи, сроков её хранения и т.д. Правильное питание – один из путей предотвращения вредного воздействия мутагенных факторов среды.

 

 

Лекция 16. Введение в медицинскую генетику.

 

Медицинская генетика изучает генетические основы патологии человека. В настоящее время описано более 5 тысяч наследственных заболеваний и аномалий развития человека. Около 5% детей рождаются с тем или иным генетическим дефектом. В задачи медицинской генетики входит изучение характера наследования и проявления патологических признаков, распространения генов, детерминирующих эти признаки в популяциях, разработка принципов классификации, диагностики и профилактики наследственных болезней.

Человек представляет собой довольно трудный объект для генетических исследований. Во-первых, как высокоорганизованный вид, он имеет исключительно сложную генетическую организацию. ДНК гаплоидного набора человека содержит 2,85 миллиардов пар нуклеотидов и около 25 тысяч генов. Кроме того, изучение генетики человека затрудняется наличием в его геноме большого числа групп сцепления генов (23 у женщин и 24 у мужчин), а также высокой степенью фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды. Во-вторых, низкая плодовитость человека делает невозможным применение статистического подхода при оценке немногочисленного потомства одной пары родителей. В-третьих, редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25 лет, при значительной продолжительности жизни даёт возможность одному исследователю наблюдать не более 3-4 последовательных поколений. Но главную трудность представляет недопустимость целевого экспериментирования (в том числе направленного скрещивания) над человеком. Вследствие перечисленных особенностей в генетике человека разработаны собственные методы.

 

Методы медицинской генетики

 

1. Генеалогический метод предусматривает анализ родословных для изучения закономерностей наследования у человека. С его помощью можно установить наследственный характер признака, определить тип наследования и пенетрантность генотипа, произвести анализ сцепления генов и составить карты хромосом. Метод позволяет проследить болезнь среди близких и далеких прямых и непрямых родственников. Он также дает возможность прогнозировать вероятность проявления признака в потомстве и имеет большое значение не только в диагностических целях, но и для предупреждения наследственных болезней.

2. Близнецовый метод позволяет отдифференцировать роль условий среды и генотипа в развитии различных признаков, предрасположения к заболеваниям и пр. Суть метода заключается в сравнении разных групп близнецов, исходя из сходства и различия их генотипов и среды, в которой они росли. При этом сопоставляют: монозиготных близнецов с дизиготными; монозиготных близнецов между собой и результаты анализа близнецовой выборки в общей популяции.

3. Цитогенетический метод применяют для изучения нормального кариотипа человека; диагностики хромосомных болезней; изучения мутагенного действия различных веществ при геномных и хромосомных мутациях и составления генетических карт хромосом. Чаще этот метод применяют в культуре тканей (лейкоцитов). Их помещают в специальную питательную среду, где они делятся. После окраски в метафазе при делении клеток четко видно строение хромосом и их количество. Таким образом можно установить кариотип организма, поставить диагноз при хромосомных болезнях, связанных с хромосомными мутациями и геномными нарушениями. В интерфазных ядрах соматических клеток можно обнаружить тельце Барра или половой хроматин. Это генетически инактивированная Х-хромосома, которая всегда присутствует у женщин, у мужчин её нет. Проще всего изменение числа Х-хромосом можно обнаружить в эпителиальных клетках слизистой оболочки ротовой полости. После фиксации и окраски этих клеток определенными красителями в них подсчитывают тельца Барра или наблюдают их отсутствие. Х-хромосомы у мужчин обнаруживают с помощью люминесцентной микроскопии.

4. Биохимические методы применяют в диагностике наследственных болезней и наследственного предрасположения к ним. Если эти заболевания вызваны генными мутациями, то обычно сопровождаются нарушением всех типов обмена веществ. Установлено около 500 болезней обмена веществ. Наследственная патология, связанная с нарушениями в ферментативных системах, вызвана рецессивными генами, а затрагивающая структурные белки – доминантными генами. Если рецессивный ген отвечает за проявление патологического признака, то у гетерозигот может наблюдаться отклонение в обмене веществ. Например, при фенилкетонурии у гетерозигот признак не проявляется, но после приема фенилаланина обнаруживается повышенное содержание его в крови, по сравнению с доминантными гомозиготами. Наследственные нарушения обмена веществ почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и в биологических жидкостях.

5. Пренатальная диагностика. Исследуют образцы клеток плода и околоплодную жидкость. Жидкость и клетки изучают цитологическим, биохимическим, иммуногенетическим методами и при определении тяжелых патологий решают вопрос о прерывании беременности.

6. Популяционно-статистический метод предполагает математическую обработку материала. Изучают распространение тех или иных генов на определенных территориях. Гены могут иметь универсальное распространение (например, ген дальтонизма, который проявляется у 7% мужчин и 0,5% женщин, в гетерозиготном состоянии может встречаться у 13% женщин) или встречаться в строго определенном районе (например, ген серповидно-клеточной анемии, распространенный в странах Средиземноморья). Метод позволяет оценить вероятность рождения лиц с определенным фенотипом в данной группе населения или в близкородственных браках, а также рассчитать частоту носительства в гетерозиготном состоянии рецессивных аллелей.

7. Методы генетики соматических клеток, основанные на размножении их в искусственных условиях, позволяют не только анализировать генетические процессы в отдельных клетках организма, но благодаря полноценности наследственного материала, заключенного в них, использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма. Соматические клетки получают из материалов биопсий. Для их исследования применяют следующие приемы: культивирование, клонирование, селекцию и гибридизацию. Культивирование позволяет получить достаточное количество клеточного материала для различных исследований. Клонирование – получение потомков одной клетки, что дает возможность проводить в генетически идентичных клетках биохимический анализ наследственно обусловленных процессов. Селекция соматических клеток с помощью искусственных сред используется для отбора мутантных клеток с определенными свойствами и других клеток с интересующими исследователя характеристиками. Гибридизация соматических клеток основана на слиянии совместно культивируемых клеток разных типов, образующих гибридные клетки со свойствами обоих родительских видов. Для гибридизации могут использоваться клетки от разных людей, а также от человека и других животных.

8. Генная инженерия. Методы генной инженерии позволяют получить отдельные гены и ввести их в геномы других организмов, чтобы изменить фенотип. Сначала ген выделяют из клетки-донора или искусственно синтезируют. Это ген присоединяют к молекуле ДНК (вектору), способной ввести его в клетку-реципиент. Ген включается в геном клетки-реципиента. Происходит его активация. Полученная информация в фенотипе клетки-реципиента проявляется при транскрипции и трансляции. Роль вектора могут выполнять фаги, вирусы, плазмиды, ДНК митохондрий. Методы генной инженерии используются в биотехнологии для получения микроорганизмов, способных синтезировать биологически активные вещества после внедрения генов. Например, этот метод позволяет получить штамм кишечной палочки, способной продуцировать инсулин – гормон, необходимый для лечения больных сахарным диабетом. Генная инженерия может быть использована для устранения наследственно обусловленных нарушений обмена веществ.

Роль наследственности и среды в развитии генетических патологий

 

Онтогенез человеческого организма связан с реализацией той наследственной программы, которая заложена в зиготе и передается из поколения в поколение. Наследственная изменчивость человека распространяется на все признаки организма. Развитие организма происходит в определенных условиях внешней среды. Итог реализации наследственной информации зависит от того, какими были условия.

Например, проявление заболевания фенилкетонурии у организмов, гомозиготных по данным рецессивным генам, зависит от количества фенилаланина в пище. При употреблении пищи, содержащей фенилаланин, накапливаются токсические продукты, что обусловливает повреждение функций головного мозга. Если исключить из рациона продукты, содержащие фенилаланин, болезнь может не проявляться, и человек будет здоров.

Наследственность и среда играют большую роль в патогенезе любого заболевания человека. Все формы патологии по степени участия в них этих факторов можно разделить на 4 группы.

Первая – собственно наследственные болезни. Их проявление определено присутствием патологических генов, а среда может модифицировать проявление заболевания. Эти болезни наследуются моногенно. Примеры – фенилкетонурия, гемофилия, хромосомные болезни.

Вторая группа – наследственные болезни, обусловленные патологическими мутациями, для проявления которых необходимо специфическое воздействие среды. Например, для проявления действия гена, вызывающего подагру, необходим определенный режим питания.

Третья группа – болезни с наследственным предрасположением, или мультифакториальные заболевания. Их возникновение связано с неблагоприятным действием факторов среды на организм при наличии генетической предрасположенности к данным заболеваниям. Такие заболевания особенно распространены среди людей среднего и пожилого возраста (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, язвенная болезнь, сахарный диабет и пр.).

Четвертая группа – болезни, связанные исключительно с факторами среды. Это травмы, ожоги, обморожения, особо опасные инфекции. Однако течение и исход данных заболеваний зависит от генетических факторов.

 

 

Лекция 17. Наследственные болезни человека.

 

Наследственная болезнь – это патологическое состояние, для которого этиологическим фактором является генная, хромосомная или геномная мутация. Термин «наследственные болезни» не равен понятию «врожденные болезни». Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. Последние вызывают врожденные пороки, возникшие в результате тератогенного действия внешних факторов (наркотики, курение), врожденные инфекции (сифилис, краснуха и пр.). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными (очевидно, их около 50%). Некоторые наследственные патологии проявляются в детском (миопатия Дюшенна, муковисцедоз), другие в зрелом (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.

Собственно наследственные болезни делят на две основные группы – генные и хромосомные.

 

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

 

Генные болезни обусловлены мутациями отдельных генов. Молекулярной основой этой наследственной патологии являются изменения состава нуклеотидов структурных генов и регуляторных участков. Большинство патологий характеризуются многообразием фенотипических проявлений – клиническим полиморфизмом. Классификация генных болезней отражает тип наследования признака и локализацию соответствующего ему гена.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

В этом случае мутантный аллель локализован на аутосоме и подавляет исходный (нормальный) аллель. Данный тип наследования встречается крайне редко. Кроме того, экспрессивность такого доминантного аллеля обычно подвержена значительным колебаниям. Это выражается в широком диапазоне клинических проявлений болезни.

Ретинобластома – злокачественная опухоль сетчатки. Обусловлена мутантным геном 13 хромосомы. Пенетрантность – 80%.

Хорея Гентингтона. Характеризуется дегенеративными изменениями головного мозга и прогрессирующим слабоумием. Типичны непроизвольные движения конечностей. Признаки заболевания проявляются обычно после 40 лет и у гомозигот выражены значительно сильнее, что указывает на вариант неполного доминирования. Пенетрантность патологии высокая.

Синдром Марфана. Типичны длинные тонкие конечности, высокий рост, сколиоз. Представляет собой мутацию гена, кодирующего белок фибриллин, участвующий в формировании коллагена. Характеризуется различными нарушениями развития скелета и связочного аппарата. Широкий диапазон экспрессивности при высокой пенетрантности.

 

 

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Большинство генных болезней человека относятся к этому типу. Развиваются у гомозигот. Клинически проявляются в виде различных обменных нарушений.

1. Нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия, тирозинемия, гистидинемия). Блокировка определенного этапа обмена некоторых аминокислот приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма, что нарушает общее развитие организма, особенно нервной системы. летальный исход наступает в зависимости от токсичности промежуточного продукта. При фенилкетонурии наблюдается умственная отсталость и замедленное психическое развитие. Она встречается с частотой 1:7 000. Гистидинемия сопровождается умственной отсталостью, неразборчивой речью, снижением пигментации кожи и волос. К этой же группе болезней относится и более безобидный альбинизм, при котором нарушен этап превращения тирозина в пигмент меланин.

2. Нарушения углеводного обмена. Самое известное заболевание – галактоземия, при котором блокируется метаболизм галактозы, образующейся из лактозы материнского молока. Симптомы заболевания (понос, рвота, желтуха) проявляются сразу после начала кормления ребенка. Частота заболевания 1:35 000. Обширную группу заболеваний составляют гликогенозы. Все они связаны с дефектами различных ферментов, участвующих в обмене гликогена. При этом наблюдается избыточное отложение гликогена в скелетной мускулатуре, миокарде или печени. Могут развиваться умственная отсталость, мышечная слабость и печеночная недостаточность.

3. Нарушения липидного обмена (липидозы) многочисленны, сопровождаются тяжелой умственной отсталостью и нарушением функций нервной системы.

4. Другие нарушения метаболизма. Описаны многочисленные генные заболевания, связанные с нарушением обмена металлов, желчных пигментов, транспортных белков, гормонов и др. веществ. Адреногенитальный синдром характеризуется резким повышением концентрации адренокортикотропного гормона в крови, что приводит к избыточной секреции андрогенов. Это заболевание является основной причиной женского гермафродитизма при кариотипе ХХ. У мальчиков синдром стимулирует преждевременное половое созревание. Серповидно-клеточная анемия вызывается изменением структуры β-глобиновой цепочки молекулы гемоглобина и образованием дефектного гемоглобина. Гомозиготы по этой мутации погибают в раннем детстве, но гетерозиготы имеют большую устойчивость к малярии, что являлось фактором отбора в районах с высокой распространенностью данного заболевания (Средиземноморье). Талассемии – мутации, приводящие к инактивации определенного числа копий генов α-глобина или β-глобина. Они приводят к развитию анемии разной степени тяжести, вплоть до летального исхода сразу после рождения. Гетерозиготы также характеризуются снижением риска заболевания малярией.

Генные болезни, обусловленные сцепленным с полом наследованием

Поскольку Y-хромосома несет незначительное число генов, рассматриваются в основном мутации генов, локализованных на Х-хромосоме. Наиболее известное заболевание – гемофилия, проявляющаяся в нарушении процесса свертывания крови. Тип наследования – рецессивный, частота у мальчиков 1:5 000. Миодистрофия Дюшенна – мутация гена белка дистрофина, участвующего в формировании мышечного волокна. Проявляется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, нарушением работы сердца. Редкие Х-сцепленные заболевания передаются по доминантному типу, например, определенные формы рахита. Некоторые заболевания человека демонстрируют наследование, ограниченное полом. Такое заболевание, как подагра, связано с нарушением обмена мочевой кислоты и определяется аутосомно-доминантным типом наследования. Пенетрантность мутантного гена у мужчин 80%, а у женщин – 12%.

 

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

 

Основная категория хромосомных болезней человека представлена анеуплодией. Она является следствием неправильного расхождения тех или иных хромосом во время мейоза при гаметогенезе одного из родителей. Наиболее часто встречаются анеуплоидии в виде трисомии, при которой в кариотипе появляется одна дополнительная хромосома.

Полные трисомии описаны по большому числу аутосом. Трисомии по первым трем хромосомам не совместимы с формированием эмбрионов.

Трисомия 8 хромосомы описана в 1962 г. Отмечается с частотой 1:5 000. Ребенок рождается живым, но часто наблюдается мозаицизм. Отмечается неглубокая умственная отсталость и физическое недоразвитие. Типичны скелетные аномалии, удлиненное туловище, нарушения речи.

Трисомия 9 хромосомы обычно заканчивается внутриутробной гибелью плода. Немногие живорожденные дети доживали до 3,5 месяцев. Характерны внутриутробное недоразвитие, черепно-лицевые пороки, аномалии скелета, пороки сердца, почек и других органов.

Трисомия 13 хромосомы (синдром Патау) описана в 1960 г. частота 1:6 000. Характерны многочисленные пороки головного мозга, лица, внутренних органов (сердца, почек, половых органов), полидактилия. Глухота наблюдается в 80-85% случаев. Имеет место ранняя смертность (до 90% детей не доживают до года).

Трисомия 14 хромосомы описана для мертворожденных. У живорожденных этой патологии не выявлено.

Трисомия 18 хромосомы (синдром Эдвардса) встречается с частотой 1:7 000. Для детей характерны пренатальное недоразвитие, пороки костной системы, пороки сердца, отклонения в дерматоглифическом рисунке. 90% детей умирают на первом году жизни.

Среди трисомий аутосом наибольшее значение имеет трисомия 21 хромосомы – синдром Дауна (описан в 1866 г.). Мальчики и девочки заболевают одинаково часто. Частота заболевания 1:700. Известно, что чем старше мать, тем больше риск рождения ребенка с синдромом Дауна. У матерей старше 40-44 лет риск появления такого ребенка в 16 раз выше, чем у матерей в возрасте 20-24 лет. Характерны небольшой рост, слабоумие, многочисленные физические пороки – небольшая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикантус, короткий нос с широкой переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым языком и выступающей нижней челюстью, походка с неловкими движениями, косноязычие. Имеются пороки сердца, желудочно-кишечного тракта, почек. У больных часто возникают инфекционные и онкологические заболевания, что обусловлено дефектами иммунной системы. Особенности дерматоглифики связаны с глубокой поперечной бороздой (обезьянья складка) и единственной сгибательной складкой на мизинцах. Благодаря улучшению условий жизни и медицинской помощи больные с синдромом Дауна доживают до 40 лет и более. Некоторые могут заниматься посильной трудовой деятельностью.

Трисомия 22 хромосомы, как правило, вызывает летальный эффект и внутриутробную гибель плода.

Кроме трисомий, возможны моносомии – отсутствие одной из хромосом. Моносомия по любой аутосоме несовместима с жизнью, также как моносомия по Y-хромосоме.

Менее тяжелые последствия имеет анеуплоидия по половым хромосомам. Она возникает в случае участия в оплодотворении дефектных гамет, образованных неправильным расхождением половых хромосом при мейозе.

Синдром Шерешевского-Тернера (45, Х0). Частота 1:5 000. Отсутствие Y-хромосомы направляет развитие в сторону женского фенотипа. Больные характеризуются низким ростом, кожными складками на шее, отсутствием большинства женских вторичных половых признаков.

Синдром Клайнфельтера (47, XXY и более редкие варианты 48, XXXY и 49, XXXXY). Частота 1:500. Лица мужского пола высокого роста, с непропорционально длинными конечностями и выраженными женскими чертами в фенотипе. Больные бесплодны. Отмечается склонность к гомосексуализму, алкоголизму и асоциальному поведению.

Трисомия Х (47, ХХХ) может характеризоваться лишь незначительными отклонениями в физическом, половом и умственном развитии. Иногда сохраняется плодовитость, правда с большой вероятностью хромосомных нарушений у плода. При полисомии (48, ХХХХ и 49, ХХХХХ) резко возрастает степень выраженности различных аномалий, умственной отсталости, развития половых признаков. Такие женщины бесплодны.

Трисомия XYY (47, XYY) не сопровождается резкими клиническими проявлениями и отклонением в развитии половых признаков, что связано с незначительным числом активных генов на Y-хромосоме у человека. Эти люди характеризуются высоким ростом, повышенной агрессивностью и асоциальным поведением. Частота 1:1 000.

Таким образом, анеуплоидия по половым хромосомам, несмотря на ряд отклонений в развитии, разную степень олигофрении, нарушение процессов дифференциации пола, не приводит к летальному исходу и оказывает менее выраженный негативный эффект, чем анеуплоидия по аутосомам.

У человека описано также значительное количество хромосомных аберраций, проявляющихся в тех или иных синдромах. Это различные делеции, например, по 4 хромосоме (синдром Вольфа-Хиршхорна), по 18 (синдром де Груши); дефишенси, например, по 5 хромосоме (синдром кошачьего крика), по 13 (синдром Орбели); дупликации, например по 22 хромосоме (синдром кошачьего глаза). Большинство хромосомных аберраций характеризуются многочисленными патологиями: микроцефалией, порками сердечно-сосудистой системы, умственной отсталостью, высокой ранней смертностью.

 

 

Лекция 18. Врачебные мероприятия по борьбе

с наследственными болезнями.