Тема 15 - Определение недопустимых примесей, влаги, летучих веществ, физических констант лекарственных средств промышленного производства

Цель: формировать знания о приемах и методах определения примесей лекарственных веществ. Формировать навыки по определению влаги и температура плавления лекарственных веществ.

Задачи обучения:

· ознакомление студентов с теоретическими знаниями по физическим константам лекарственных веществ неорганической и органической природы;

· ознакомление студентов с общими статьями ГФ РК по определению примесей, влаги, летучих веществ и физических констант;

· ознакомление студентов с правилами техники безопасности при работе с химическими реактивами и электроприборами;

· формирование практических навыков по определению физических констант ЛС, примесей и т.д. в них;

· формирование коммуникативной компетенции путем умений формулировать вопросы и давать ответы на них, умений работы в коллективе.

Основные вопросы темы:

1. Фармакопейные методы определения примесей в ЛС.

2. Методы определения влаги и летучих веществ.

3. Физико-химические константы и методы их определения.

Методы обучения и преподавания: групповое обсуждение по материалам темы, презентация, выполнение практических работ и обсуждение их результатов в малых группах.

Литература:

1 Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

2 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

3 Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. акад. РАМН А.П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 2001. – 320 с.

4 Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеке. – М.: Медицина, 1989. – 288 с.

5 Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы анализа лекарств. – К.: Здоров’я, 1984. – 224 с.

Контроль (вопросы):

1. Почему наличие примесей в ЛП строго регламентировано?

2. Каковы причины и источники загрязнения препаратов?

3. Какие методы определения воды включены в ГФ ХI?

4. Какие химические соединения входят в состав реактива Фишера?

5. Что такое температура плавления и для какой цели её определяют по ГФ ХI?

6. Какие методы определения температуры плавления и для каких веществ включены в ГФ ХI и ГФ РК?

 

ПРИЛОЖЕНИЕ

Содержание примесей можно установить эталонным и безэталонным путем. Эталонный - основан на сравнении со стандартом (эталонным раствором), содержащим определенное количество открываемой примеси. При этом в одинаковых условиях выполнения реакции наблюдают окраску или помутнение, возникающие при добавлении соответствующего реактива. Безэталонный путь - установление предела содержания примеси по отсутствию положительной реакции. При этом предел содержания примесей не превышает чувствительности реакции.

При выполнении испытаний на чистоту необходимо строго соблюдать общие указания ГФ: достаточная степень чистоты воды и растворов реактивов, точность навесок (до 0,001 г), одинаковые диаметры и цвет стекла посуды, объемы реактивов, последовательность и скорость их прибавления, единообразные условия наблюдения результатов испытаний.

Определение воды и летучих веществ. В ГФ включены два физических метода (высушивания и дистилляции) и один химический (акваметрия) метод определения воды. Метод высушивания заключается в установлении разности массы ЛВ или лекарственного сырья до и после высушивания (условия высушивания, температура и навеска указываются в ФС). Открытый бюкс вместе с крышкой охлаждают в эксикаторе в течение 50 мин и взвешивают.

Второй метод определения воды основан на свойстве двух несмешивающихся жидкостей (например, воды и толуола) перегоняться при более низкой температуре, чем каждая из этих жидкостей. Определение выполняют в специальном приборе. Затем содержание воды устанавливают по ее объему в приемнике после окончания перегонки и охлаждения.

Акваметрия, или метод титрования реактивом Фишера, состоит в определении в ЛВ как гигроскопической, так и кристаллизационной воды реактивом, включающим раствор диоксида серы, йода и пиридина в метаноле. Определение выполняют в закрытой системе, чтобы исключить влияние атмосферной влаги. Взаимодействие реактива с водой протекает по схеме:

Недостатком метода, кроме необходимости соблюдения герметичности, является невозможность его использования в присутствии веществ, реагирующих с компонентами реактива (альдегиды, кетоны, меркаптаны, сульфиды, оксиды, гидроксиды, карбонаты металлов и др.).

Определение физических констант ЛС. Важной физической константой, характеризующей подлинность и степень чистоты ЛС, является температура плавления. Чистое вещество имеет четкую температуру плавления, которая изменяется в присутствии примесей. Для лекарственных веществ, содержащих некоторое количество допустимых примесей, ГФ регламентирует интервал температуры плавления в пределах 2 °С. Но в соответствии с законом Рауля (AT = iK₃C, где AT — понижение температуры кристаллизации; К₃ — криоскопическая постоянная; С — концентрация) при / = 1 (неэлектролит) значение А Г не может быть одинаковым для всех веществ. Это связано не только с содержанием примесей, но и с природой самого ЛВ, т. е. с величиной криоскопической постоянной К₃, отражающей молярное понижение температуры плавления ЛВ. Таким образом, при одинаковом AT = = 2 "С для камфоры (К₃ = 40) и фенола (К₃ = 7,3) массовые доли примесей не равны и составляют соответственно 0,76 и 2,5 %.

Для веществ, которые плавятся с разложением, обычно указывается температура, при которой вещество разлагается и происходит резкое изменение его вида.

В некоторых частных статьях ГФ X рекомендуется определять температуру затвердевания или температуру кипения (по ГФ XI — «температурные пределы перегонки») для ряда жидких ЛС. Температура кипения должна укладываться в интервал, приведенный в частной статье. Более широкий интервал свидетельствует о присутствии примесей.

Во многих частных статьях ГФ X приведены допустимые значения плотности, реже вязкости, подтверждающие подлинность и доброкачественность ЛС.

Практически все частные статьи ГФ X нормируют такой показатель качества ЛС, как растворимость в различных растворителях. Присутствие примесей в ЛВ может повлиять на его растворимость, снижая или повышая ее в зависимости от природы примеси.

Критериями чистоты являются также цвет ЛВ и/или прозрачность жидких лекарственных форм.

Определенным критерием чистоты ЛС могут служить такие физические константы, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого вещества (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении через них поляризованного света (поляриметрия). Методы определения этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их лекарственных форм.

Практические задания:

Задание 1 – Выполнить испытание на наличие примеси хлоридов

1) приготовить эталонный раствор хлорид-иона: навеску прокаленного хлорида натрия массой 0,066 г растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят водой до метки (раствор А). Раствор А объемом 0,5 мл разводят водой до 100 мл (раствор Б). Этот раствор содержит 0,002 мг хлорид-иона в 1 мл (2 мкг/мл).

2) выполнить испытание на хлориды: в качестве объекта для испытания используют натрия бензоат. Навеску препарата массой 0,15 г, взвешенную с точностью до 0,01 г, растворяют в 14 мл воды, прибавляют 1 мл разведенной азотной кислоты и отфильтровывают выпавший осасдок бензойной кислоты. Фильтрат объемом 10 мл при необходиомости доводят до нейтральной реакции (по лакмусу) азотной кислотой или раствором аммиака. Затем к полученному раствору и одновременно к эталону добавляют по 0,5 мл азотной кислоты и по 0,5 мл раствора нитрата серебра, перемешивают и через 5 мин сравнивают интенсивность появившейся опалесценции в проходящем свете на темном фоне. Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе, не должна быть интенсивней, чем в эталоне. Хлоридов в препарате допускается не более 0,02 %.

Задание 2 – Выполнить испытание на наличие примеси сульфатов

1) приготовить эталонный раствор сульфат-иона:навеску сульфата калия массой 0,181 г, высушенного при 100-105 ^оС до постоянной массы, растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят водой до метки (раствор А). Раствор А объемом 1 мл разводят водой до 100 мл (раствор Б). Этот раствор содержит 0,01 мг сульфат-иона в 1 мл (10 мкг/мл);

2) выполнить испытание на сульфаты: в качестве объекта для испытания используют натрия бензоат. Навеску препарата массой 1,5 г, взвешенную с точностью до 0,01 г, растворяют в 25 мл воды, прибавляют 5 мл воды и 5 мл разведенной хлороводородной кислоты и отфильтровывают образовавшийся осадок. Фильтрат объемом 10 мл доводят, если нужно, до нейтральной реакции (по лакмусу) хлороводородной кислотой или раствором аммиака. К полученному раствору и одновременно к 10 мл эталона прибавляют по 0,5 мл разведенной хлороводородной кислоты и по 1 мл раствора хлорида бария, перемешивают и через 10 мин сравнивают интенсивность опалесценции обоих растворов.

Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе, не должна быть интенсивней, чем в эталоне. Наблюдение проводят в проходящем свете на темном фоне. Примеси сульфатов в препарате допускается не более 0,02 %.

Задание 3 – Определить содержание влаги в препарате (калия бромид [при 120 ^о до постоянной массы], натрия хлорид [при 110 ^о], натрия сульфат [при 120 ^о], фталазол [при 100-105 ^о], анальгин [при 100-105 ^о])

Высушивание проводят в сушильном шкафу, отрегулированном на необходимую температуру, указанную в соответствующей частной статье на препарат. В сушильный шкаф помещают предварительно доведенный до постоянной массы бюкс с массой вещества, взвешенной с точностью до 0,0002 г. Если в статье не указана продолжительность высушивания, то препарат выдерживают в шкафу в течение 2 ч. Для охлаждения бюкс и крышку помещают в эксикатор над концентрированной серной кислотой (или другим водоотнимающим средством) на 50 мин. В период высушивания и охлаждения бюкс должен быть открытым. Затем закрывают бюкс крышкой и взвешивают. Высушивание повторяют в течение 1 ч. Если после вторичной сушки и охлаждения разница по сравнению с первым взвешиванием не превышает 0,0005 г, высушивание прекращают. При большем расхождении операцию высушивания повторяют. После этого вычисляют разность массы вещества до и после высушивания. Потерю массы (количество влаги) при высушивании рассчитывают по формуле:

Х = [(т – т₁) 100]/т,

где т – масса ЛВ до высушивания, г; т₁ – масса ЛВ после высушивания, г.

По результатам анализа сделайте вывод о доброкачественности препарата.