Механизм коагуляционного гемостаза

Различают три этапа процесса свертывания крови (рис. 14-18). Первый этап завершается образованием активного протромбиназного комплекса на ФЛМ, в состав которого входят факторы X, У

Рис. 14-18. Схема коагуляционного гемостаза (по З.С. Бар кагану, А.П. Момоту, 1999-2001) АРС - активированный протеин С; ВМК - высокомолекулярный кининоген; ППК - плазменный прекалликреин; TFPI - ингибитор внешнего пути свертывания; t-PA - тканевой активатор плазминогена; PAI - ингибитор активатора плазминогена; ПДФГ - продукты деградации фибриногена; ПДФ - продукты деградации фибрина; VII - фактор неактивный; Vila - фактор активный

и Са²+. Второй этап характеризуется образованием тромбина - активной формы фактора II. На третьем этапе (конечная фаза свертывания крови) происходят формирование и стабилизация сгустка фибрина.

Первый этап каскадно-комплексной схемы свертывания крови включает активацию коагуляционного гемостаза по внутреннему и внешнему механизмам.

Внутренний (контактный) механизм характеризуется последовательной активацией факторов XII, XI, IX, VIII, X. В результате повреждения сосудистой стенки на поверхности тромбоцитарного агрегата образуется комплекс из трех белков - фактора XII (фактор Хагемана), плазменного прекалликреина (ППК) и высокомолекулярного кининогена (ВМК). После связывания с ВМК и калликреином (образуется из ППК под влиянием ВМК) фактор XII превращается в активную протеазу - XIIa, которая взаимодействует с неактивным фактором XI на ФЛМ и активирует его - образуется фактор XIa. Далее фактор XIa комплексируется с неактивным фактором IX и Ca²+ на ФЛМ, что в условиях вспомогательной активации фактором VIIa сопровождается формированием IXa, последующее взаимодействие которого с активной формой фактора VIII-VIIIa (ее образование происходит под действием тромбина - IIa) и Ca²+ на ФЛМ приводит к активации фактора Х.

Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем внешний. Он определяется:

• временем свертывания крови (5-11 мин в норме);

• каолиновым временем - временем свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы в условиях контактной (каолин) активации факторов XII и XI (77-116 с при использовании нефракционированного каолина и 60-98 с при применении легкой фракции каолина);

• активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ) - временем свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы в условиях контактной (каолин) и фосфолипидной (кефалин) активации факторов XII, XI, IX, VIII (в норме соответствует 30-42 с).

Внешний механизм активации гемостаза предполагает наличие в крови внешнего (в обычных условиях не присутствующего в крови) фактора III (тканевого фактора - ТФ, или тканевого тромбопластина), высвобождающегося из эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток поврежденных сосудов. Под его влиянием происходит

активация фактора VII c образованием VIIa. Реакция стимулируется следовыми количествами плазменных протеиназ - IIa, VIIa, IXa, Xa, циркулирующих в крови. Взаимодействие факторов III и VIIa на ФЛМ в присутствии ионов Са²+ сопровождается активацией фактора Х с образованием Ха.

Свертывание крови по внешнему пути, который в пробирке имитируется добавлением к рекальцифицированной плазме тканевого тромбопластина, обозначается как протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Нормальное время свертывания плазмы в присутствии тканевого тромбопластина (протромбиновое время - ПВ) колеблется в пределах 12-15 с. На основе ПВ рассчитываются протромбиновое отношение - ПО (отношение ПВ исследуемой плазмы к ПВ нормальной плазмы; в норме 0,7-1,1) и международное нормализованное отношение - МНО (ПО^МИЧ, где МИЧ - международный индекс чувствительности тромбопластина; в норме от 1,0 до 1,4).

Таблица 14-19. Плазменные факторы свертывания крови

Номер, наименование и природа фактора	Место образования. Содержание в плазме	Факторы активации и механизм действия
I Фибриноген (структурный белок)	Гепатоциты 1,8-4,0 г/л (80-120% активности)	Под действием тромбина превращается в фибрин (Ia - основное вещество тромба) Участвует в агрегации тромбоцитов Способствует репарации тканей
II Протромбин (профермент сериновой протеазы тромбина)	Гепатоциты (в присутствии витамина К) Около 0,1 г/л	Под действием активной протромбиназы превращается в тромбин (IIa) Активирует фибриноген с образованием фибрина
III Тканевой тромбопластин или апопротеин III (трансмембранный белок)	Эндотелиоциты, макрофаги Не содержится (высвобождается при повреждении стенки сосуда, тканей)	Кофактор фактора VII, запускает внешний путь свертывания крови

Продолжение табл. 14-19

IV Ионы кальция - Са²+	Гранулы тромбоцитов (плотные тельца), всасывается из кишечника 1,1-1,4 ммоль/л	Участвует в образовании комплексов плазменных факторов и липидов Входит в состав активной протромбиназы Способствует агрегации тромбоцитов Связывает гепарин Принимает участие в образовании первичной гемостатической пробки и ретракции тромба Тормозит фибринолиз
V Проакцелерин или лабильный фактор (церулоплазмино- подобный связывающий белок)	Гепатоциты, мегакариоциты, тромбоциты Около 0,01 г/л (70-150% активности)	Активируется фактором IIа Входит в состав активной протромбиназы Создает оптимальные условия для взаимодействия факторов Ха и II
VII Проконвертин или стабильный фактор (профермент сериновой протеазы)	Гепатоциты (в присутствии витамина К) Около 0,005 г/л (80-120% активности)	Активируется фактором III Активирует факторы IX, Х (участвует в образовании протромбиназы по внешнему пути)
VIII:C Антигемофильный глобулин (церулоплазминоподобный связывающий белок)	Гепатоциты 0,01-0,02 г/л (60-250% активности)	Активируется тромбином Создает оптимальные условия для взаимодействия факторов Ка и X
VIII:ΒΦ Фактор Виллебранда (структурный белок)	Эндотелиоциты, мегакариоциты 80-120% активности	Стабилизирует фактор VIII Способствует адгезии тромбоцитов

Окончание табл. 14-19

IX Фактор Кристмаса или компонент плазменного тромбопластина, РТС-фактор (профермент сериновой протеазы)	Гепатоциты (в присутствии витамина К) Около 0,003 г/л (70-130% активности)	Активируется факторами XIa, VIIa Активирует фактор X
X Фактор Стюарта-Прауэра (профермент сериновой протеазы)	Гепатоциты (в присутствии витамина К) Около 0,01 г/л (80-120% активности)	Активируется факторами VIIIа и VIIа Входит в состав активной протромбиназы Переводит протромбин в тромбин (IIa)
XI Плазменный предшественник тромбопластина или PTA- фактор, фактор Розенталя (профермент сериновой протеазы)	Гепатоциты Около 0,005 г/л (70-130% активности)	Активируется фактором Активирует фактор IX
XII Фактор Хагемана или контактный фактор (профермент сериновой протеазы)	Гепатоциты Около 0,03 г/л (70-150% активности)	Активируется калликреином и ВМК Запускает внутренний путь свертывания крови Активирует ППК, систему фибринолиза
XIII Фибринстабилизирующий фактор (профермент трансглутаминазы)	Гепатоциты, мегакариоциты 0,01-0,02 г/л (70-130% активности)	Активируется тромбином и Ca²+ Стабилизирует фибрин Способствует репарации тканей
Плазменный прекалликреин (ППК) или фактор Флетчера (профермент плазменного калликреина)	Гепатоциты Около 0,05 г/л (60-150% активности)	Активируется ВМК, фактором XIIa Активирует факторы VII, XII, ВМК, плазминоген
Высокомолекулярный кининоген (ВМК) или фактор Фитцджеральда (гликопротеин)	Гепатоциты Около 0,06 г/л (80-130% активности)	Активирует факторы XI, XII, плазминоген, ППК

Внутренний и внешний механизмы гемостаза тесно взаимосвязаны, их разделение является в некоторой степени условным. Так, фактор VIIa активирует факторы свертывания XII и (в присутствии тканевого тромбопластина и ионов кальция) IX (рис. 14-18). В свою очередь, фактор VII может быть активирован факторами XIIa и XIa. Предполагается, что внешний механизм обеспечивает фоновое свертывание крови. Инициация внешнего пути гемостаза протекает быстрее (12-15 с), чем внутреннего механизма (30-42 с). Это приводит к формированию базового количества тромбина, достаточного для последующей активации факторов внутреннего каскада гемокоагуляции.

После активации фактора X внутренний и внешний пути имеют одинаковое (общее) развитие, и поэтому дальнейшие превращения факторов свертывания крови обозначают как общий путь свертывания крови.

Второй этап характеризуется активацией фактора V и образованием активного протромбиназного комплекса (активной протромбиназы) на ФЛМ из факторов Vа, Ха и Са²+, способствующего превращению протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIa).

Третий этап - конечная фаза свертывания крови, характеризующаяся трансформацией растворенного в плазме фибриногена в фибрин, образующий каркас сгустка крови. На этом этапе происходит отщепление тромбином от молекулы фибриногена двух фибринопептидов А и двух фибринопептидов В с образованием фибрин-мономеров, полимеризующихся в димеры и далее - в тетрамеры и более крупные олигомеры, трансформирующиеся в волокна фибрина, образующие сгусток (см. рис. 14-19). Стабилизация сгустка фибрина осуществляется фактором XIII, активирующимся под действием тромбина (IIa) в присутствии ионов кальция, в результате чего водородные связи между мономерами фибрина трансформируются в ковалентные связи, и образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчивыми к различным растворителям (мочевине, монохлоруксусной кислоте и др.).

Повышенное содержание в плазме крови промежуточных продуктов превращения фибриногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и наличия тромбинемии.

• Для оценки конечного этапа свертывания крови используются: тромбиновый тест, с помощью которого определяют время свертывания цитратной плазмы под влиянием стандартизи-

рованного на контрольной (нормальной) плазме тромбина (в норме 14-16 с);

• определение содержания фибриногена в плазме крови хронометрическим методом (по Клаусу - с помощью коагулометра) или гравиметрическим методом (по Рутбергу - по весу сгустка крови). У здорового человека концентрация фибриногена в плазме составляет 2,0-4,0 г/л.