Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки

К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин.

Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плес­невые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизне­деятельности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин

Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5—СН₂—) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-ами-нопенициллановая кислота — сложное гетероциклическое соеди­нение, состоящее из бета-лактамного и тиазолинового колец. Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бен­зильного различных других радикалов были получены полусинтетические пенициллины нескольких поколений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллииазе и фармакологическими свойствами.

К 1-му поколению относят: а) природные пенициллины — бензилпенициллин; б) пенициллиназоустоичивые полусинтетиче­ские пенициллины — метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин; в) аминопенициллины с расширенным антибакте­риальным спектром — ампициллин (петриксил), амиксициллин, циклоциллин и др. Ко 2—3-му поколениям — карбоксипенициллины — карбенициллин, тикарциллин и др.; к 4-му поколению — пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины — мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.; б) амидинопенициллины (мециллины).

Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамазной группы, вызывающим гидролитическое расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Как уже отмечалось (см. 6.2.1), синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтети­ческих пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от данного фермента.

Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки диф­терии, клостридии и др.). Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, мети­циллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбоксипенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопенициллины активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотри­цательных бактерий. Особый интерес приобретают фиксирован­ные комбинации пенициллинов с другими препаратами, устой­чивыми и чувствительными к пенициллиназе (ампиокс, синоним тотоциллин, апроксил), а также с ингибиторами бета-лактамаз (тиментин, аугментин и др.). Эти комбинации позволяют устра­нить многие недостатки пенициллинов при сохранении их дос­тоинств.

Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий — с данным ферментом, а также с особенностями структуры и хи­мического состава (содержание большого количества липополисахарида) в клеточных стенках.

Механизм антибактериального действия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирования в синтезе пеитидогликана (муреина). Таким, образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вслед­ствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пеницил­лин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т. е. является практически нетоксичным антибио­тиком.