Важнейшие группы химиотерапевтических средств и механизмы их антимикробного действия

Первые химиотерапевтические средства были синтезированы основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были произ­водные мышьяка — сальварсан и неосальварсан. Исследования, проведенные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные особенности химического вещества (например, радикалы) опре­деляют характер его противомикробного действия. Так, ОН-группы синтезированного соединения усиливали его спирохетоцидные, a другие — трипаноцидные свойства. Синтез сальварсана подтвердил правильность рецепторной концепции П. Эрлиха, поскольку механизм его спирохетоцидного действия был связан с наличием у спирохет меркапторецепторов, которые, специфиче­ски фиксируя препарат, приводили последних к гибели.

В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный препарат — стрептоцид, явившийся родоначальником многочис­ленной группы сульфаниламидных соединений, к ко­торым чувствительны ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, прежде всего пиогенные стрептококки, менин­гококки, гонококки, кишечная палочка и др. Кроме того, некото­рые сульфаниламиды активны в отношении хламидий — возбу­дителей трахомы.

К данным препаратам резистентные формы бактерий обра­зуются сравнительно медленно.

Изучение механизма антибактериального действия сульфа­ниламидов привело к открытию антиметаболитов — соединений, имеющих структурное сходство с важнейшими метаболитами, участвующими в анаболических или катаболических реакциях. Включение антиметаболита в эти реакции приводит соответст­вующие бактерии к задержке размножения и последующей ги­бели. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое главным образом связано с нарушением в клетках мик­роорганизмов синтеза жизненно важных для них ростовых ве­ществ — фолиевой, дигидрофолиевой кислот и др., в молекулу которых входит парааминобензойная кислота (ПАБК). Струк­турное сходство сульфаниламидов с ПАБК приводит к тому, что бактерии усваивают первые вместо вторых, в результате чего блокируются соответствующие метаболические реакции. Неко­торые лекарственные препараты, содержащие ПАБК (новокаин и др.), обладают выраженным антисульфаниламидным дейст­вием.

В настоящее время наиболее широко применяются норсуль­фазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамоно- и сульфадиметоксин. К трем последним препаратам чув­ствительны стафилококки, стрептококки, гонококки, менинго­кокки, эшерихии, шигеллы, а также хламидий трахомы. Бакте­рии, резистентные к другим сульфаниламидам, сохраняют эти свойства и к упомянутым препаратам.

В урологической практике применяют уросульфан, который обладает бактериостатическим действием в отношении стафило­кокков и кишечных палочек, являющихся возбудителями цисти­тов, пиелитов, пиелонефритов и других инфекций мочевыводящих путей.

К комбинированным сульфаниламидным препаратам отно­сится бактрим (син. бисептол, сульфатон), представляющий собой смесь двух веществ: сульфаметоксазола и производного диаминопиримидина — триметоприма. Он оказывает бактерицид­ное действие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в частности стафилококки, гонококки, клебсиеллы, протей, шигеллы, синегнойную и гемофильную палочки, риккетсии, хламидии.

Помимо сульфаниламидов, к антиметаболитам относятся аналоги изоникотиновой кислоты, азотистых оснований и других соединений.

Из аналогов изоникотиновой кислоты в качестве химиотерапевтических препаратов применяются ее гидразиды — изониазид, фтивазид, обладающие бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Однако антиметаболиты нашли сравнительно ограниченное применение в химотерапии инфекционных заболеваний.

Это объясняется однотипностью многих биохимических реак­ций, протекающих в клетках бактерий и человека, поэтому один и тот же антиметаболит блокирует образование продуктов, не­обходимых для жизнедеятельности микробов и организма чело­века.

Производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фуразолин и др.) оказывают антибактериальное действие главным образом за счет нарушения биоэнергетических процессов, про­текающих в бактериальных клетках. Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептококки, клостридии раневой инфекции) и грамотрицательных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады). Особенности химиче­ского строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре. Резистентность бактерий к данным пре­паратам развивается медленно и является перекрестной, т. е. бактерии, резистентные к одному из производных, приобретают устойчивость к другим.

Производные оксихинолинов имеют другие механизмы противомикробного действия. Препараты этого ряда обладают анти­микробной активностью. Среди них нитроксолин (синоним 5-НОК) оказывает антибактериальное действие на ряд грам­положительных и грамотрицательных бактерий, встречающихся при инфекциях мочевыводящих путей.

К производным нафтиридина относится налидиксовая кис­лота, которая оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на энтеробактерии (кишечная палочка, шигеллы, саль­монеллы, протей, клебсиеллы), в том числе и на их антибиотикорезистентные формы. Она неактивна в отношении стафило­кокков, стрептококков, клостридии и других грамположительных бактерий.

Резистентность бактерий к налидиксовой кислоте развивается постепенно.

Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосепт, обладающий бактериостатической активностью в отноше­нии пиогенного стрептококка и других гемолитических стрепто­кокков, встречающихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гингивитах и стоматитах.

В 1942 г. появился термин «антибиотик», которым ста­ли обозначать образуемые различными микроорганизмами хи­мические вещества, способные подавлять размножение и вызы­вать гибель определенных бактерий. Более полным является определение антибиотиков как высокоактивных метаболических продуктов микроорганизмов, избирательно подавляющих рост различных бактерий и некоторых опухолей. Наряду с микро­организмами некоторые растения (чеснок, лук и др.) также об­разуют антибактериальные вещества, называемые фитонци­дами.

Появление термина «антибиотик» было связано с получением и внедрением в лечебную практику нового химиотерапевтического препарата пенициллина, активность которого в отношении патогенных (гноеродных) кокков и некоторых других бактерий значительно превосходила действие сульфаниламидов.

Антибиотики классифицируют и характеризуют по происхож­дению, химическому составу, механизмам ингибирующего дей­ствия на микробные клетки, антимикробным спектрам, частоте возникновения антибиотикорезистентных форм бактерий.

Антибиотические вещества образуют некоторые бактерии, многие актиномицеты и грибы.

В основе открытия антимикробного действия лежит явление бактериального антагонизма. Оно характеризуется тем, что один вид микроорганизмов (бактерии, актиномицеты, грибы, водоросли) способен подавлять или задерживать рост других.

Яркой формой антагонизма, широко распространенной в мире микробов, есть образование специфических продуктов обмена, которые подавляют развитие организмов других видов. Такие вещества получили название антибиотиков (греч. anti - против, bios - жизнь). Ввел этот стермин в 1942 г. З. Ваксман. По его определению это химические вещества, которые образуются микробами, и способные подавлять рост или разрушать бактерии и другие микророганизми.