Лекарственные средства - производные хинолина

Продолжение табл. 10.19

Окончание табл. 10.19

Получение

Источник получения хинина и его солей-хинная корка Cinchona Succirubra, Cinchona Ledgeriana и Cinchona Calisaya. Поскольку в растительном сырье алкалоиды находятся в виде солей, измельченную хинную корку обрабатывают смесью известкового молока со щелочью. Образующиеся основания извлекают бензолом. Хинин выделяют в виде малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей перекристаллизацией.

Механизмы действия и биотрансформация

В основе биологической активности хинина, как и других производных хинолина, лежит способность к образованию прочных хелатных комплексов с ионами металлов, входящих в состав ферментов, необходимых для жизнедеятельности микроорганизмов. Практически процесс сводится к реакции замещения лиганда - лигандные атома хинина конкурируют за связывание центрального атома, находящегося в активном центре металлофермента. Так, например, ион меди активного центра металлофермента Cu²+ становится центральным атомом комплексного катиона, где роль лигандов играют атомы азота хинолинового и хинуклидинного ядер хинина:

В результате такой реакции фермент бактериальной клетки теряет свою активность, процессы, контролируемые этим ферментом, замедляются, и клетка гибнет.

В организме возможны разнообразные пути биотрансформации хинина:

Как видно из приведенной схемы, биотрансформация хинина протекает с образованием продуктов окисления - хининона и хинотоксина.

Контроль качества

Определение подлинности. Определение подлинности проводят методом ТСХ. Для этого 0,10 г субстанции растворяют в метаноле, доводя объем до 10 мл (1% раствор). Подвижная фаза состоит из смеси диэтиламина, эфира и толуола (10:24:40). Для проявления в качестве реагента используют йодоплатинат. Основное пятно, полученное на хроматограмме, по положению, окраске и размеру должно быть идентично пятну, полученному для стандарта.

Общей реакцией на хинин является так называемая талейохинная проба. Она заключается в окислении хинина бромной водой до образования бесцветного раствора о-хинона. Последующее действие раствором аммиака приводит к образованию дииминопроизводных о-хиноидной структуры, окрашенных в изумруднозеленый цвет:

Алкалоиды хинной корки, не содержащие в молекуле метоксильной группы, этой реакции не дают.

При облучении раствора хинина гидрохлорида в разбавленной серной кислоте (0,1% раствор) УФ-светом с длиной волны 366 нм наблюдается интенсивная голубая флуоресценция, почти полностью исчезающая при добавлении раствора HCl.

Раствор хинина хлорида дает реакцию на хлориды (см. приложение 4).

Испытания на чистоту. Раствор субстанции в воде (2%), свободной от СО₂, должен оставаться прозрачным, и его окраска не должна превышать по интенсивности эталонный раствор.

Для 1% водного раствора субстанции pH 6,0-6,8.

Удельное оптическое вращение раствора, приготовленного из 0,500 г соли хинина в 0,1 моль/л HCl общим объемом 25,0 мл (2% раствор), находится в интервале от -245° до -258°.

Примеси других цинхонановых алкалоидов определяют методом ВЭЖХ.

Допустимые примеси: сульфаты - не более 500 ppm, ион бария - опалесценция при добавлении сульфата не превышает опалесценцию раствора сравнения.

Потеря в массе при высушивании составляет 6-10% для 1,000 г при температуре от 100 до 105 °С.

Сульфатная зола не превышает 0,1% для пробы массой 1,0 г.

Количественное определение. 0,250 г субстанции растворяют в 50 мл этанола, добавляют 5,0 мл 0,01 моль/л HCl. Полученный раствор титруют 0,1 моль/л NaOH, определяя точку эквивалентности потенциометрическим методом.

1 мл 0,1 моль/л NaOH эквивалентен 36,09 мг C₂₀H₂₅C₁N₂O₂.

Контрольные вопросы и задания

• Какова структура хинолина, хинуклидина, цинхонана?

• Охарактеризуйте основные свойства хинолина.

• В чем заключаются структурные различия хинина и хинидина?

• С чем связана биологическая активность хинина?

• Что такое талейохинная проба?

• Принимая во внимание заключительную фразу фармакопейной методики определения хинина гидрохлорида: «1 мл 0,1 моль/л NaOH эквивалентен 36,09 мг C₂₀H₂₅C_lN₂O₂», опишите сущность метода, указав титрант, фактор эквивалентности, возможные способы идентификации точки эквивалентности.

Производные изохинолина

ЛС, производные изохинолина, относятся к следующим фармакологическим группам:

- спазмолитическое, гипотензивное - папаверина гидрохлорид;

- спазмолитическое, миотропное, сосудорасширяющее, гипотензивное - дротаверина гидрохлорид (но-шпа);

- сосудорасширяющее, гиполипидемическое - никошпан (78% дротаверина гидрохлорида + 22% никотиновой кислоты);

- аналгезирующее - морфин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат;

- противокашлевые средства - кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид.

Изохинолин является изомером хинолина (см. раздел «Производные хинолина»):

К ЛС-производным изохинолина относят гидрохлорид опиумного алкалоида папаверина и его синтетический аналог - дротаверин (табл. 10.20). Дротаверин - 4-дигидропроизводное папаверина, т.е. его восстановленная форма. Дротаверин по сравнению с папаверином имеет более выраженный и более продолжительный миотропный эффект. Дротаверин и никотиновая кислота входят в состав комбинированного препарата никошпан, обладающего сосудорасширяющим эффектом.