Диагностика недостаточности фермента 21-гидроксилазы

1. неонатальная диагностика проводится у новороженных, имеющих бисексуальное строение наружных гениталий и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий свидетельствует в пользу 21-гидроксилазной недостаточности,

2. проведение кариотипирования (выявление кариотипа 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии недостаточности фермента 21-гидроксилазы),

3. основные критерии: снижение продукции свободного кортизола в сочетании с повышенным содержанием 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и тестостерона в сыворотке крови. Определение уровня 17-ОНП показано всем новорожденным, имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикул.

4. в моче – снижение суточной экскрекции свободного кортизола в сочетании с повышением экскрекции прегнантриола и ДГЭА,

5. повышение активности ренина плазмы,

6. при сомнительных результатах гормональных тестов – молекулярная диагностика, основанная на определении мутаций в гене CYP21,

7. в плане обязательного обследования: УЗИ органов малого таза – отсутствие матки при пальпируемых гонадах указывает на наличие ложного мужского гермафродитизма, основная причина которого связана с нарушением тканевого метаболизма андрогенов. Наличие матки и пальпируемых гонад свдетельствует о дисгинезии тестикул,

8. УЗИ надпочечников выявляет их гиперплазию, аденоматоз (без лечения),

9. Рентгенография кистей – ускорение костного возраста,

10. функциональные пробы (с синактеном, дексаметазоном).

ЛЕЧЕНИЕ

Детям с открытыми зонами роста назначают гидрокортизон+флудкортизон

Детям с зонами роста, близкими к закрытию - дексаметазон или преднизолон +флудкортизон

При развитии солетеряющего криза -гидрокортизон в/в каждые 4 часа по 3-5мг/кг+ 0,9% р-р хлорида натрия 150мг/кг/сут до купирования криза

Терапия антагонистами половых гормонов:

Для улучшения ростового прогноза у мальчиков с вирильной формой заболевания – флутамид или ципротерон±тестолактон (под контролем костного возраста)

При не классических формах дефицита 21-гидроксилазы – глюкокортикоиды назначают только при наличии симптомов прогрессирующей гиперандрогении, дозу подбирают индивидуально под контроем уровня 17-ОНП. Заместительная терапия минералокортикоидами не показана.

ФЕОХРОМОЦИТОМА

-опухоль из хромаффинной ткани, продуцирующая большое количество биологически активных веществ (адреналин, норадреналин, дофамин), клинически проявляющаяся синдромом артериальной гипертензии различной степени выраженности и многообразными метаболическими расстройствами.

Эпидемиология:

· Распространенность в популяции 1 на 200 тыс населения.

· Заболеваемость – 1 на 1,5-2 млн человек в год.

· Взрослые мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, у детей, несколько чаще заболевание развивается у мальчиков.

· Среди больных с АГ частота выявления феохромоцитомы 0,1-0,7%, самая высокая частота отмечается у больных АГ в возрасте 30-50 лет (до 1% случаев).

Этиология, распространенность. В 80 % случаев феохромоцитомы возникают спорадически, в 10-20 % случаев носят семейный характер. Могут быть проявлением нескольких наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантному типу (МЭН 2А или синдром Сиппла), МЭН 2В, болезнь фон Реклингхаузена (в сочетании с кожным нейрофиброматозом), синдром фон Хиппеля-Линдау).

Патогенез. Основные патофизиологические изменения связаны с высокой концентрацией катехоламинов в крови. Разнообразия адренергического рецепторного аппарата, большое количество органов, в которых он представлен, возможность смешанной опухолевой секреции – факторы, объясняющие полиморфизм клинических проявлений при феохромоцитоме. Изменение чувствительности адренорецепторов, нарушение механизмов инактивации катехоламинов и энергетическое истощение сосудистых миоцитов на фоне повышенного содержания катехоламинов в сосудистом русле может приводить к развитию катехоламинового шока, для которого характерно резко повышенное АД в центральных сосудах (вазоконстрикторный статус) и значительное снижение АД на периферии.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По локализации:

• надпочечниковые (90% случаев)

- двусторонние (10-15%): синхронные, метахронные,

- односторонние.

• вненадпочечниковые:

- в паравертебральных симпатических ганглиях

- внутри- и внеорганные скопления хромаффинной ткани (по ходу крупных сосудов в парааортальной области от диафрагмы до нижних полюсов почек – опухоль Цукеркандля расположена в области отхождения от аорты нижней брыжеечной артерии, у основания мозга, сердце, перикард, в мошонке,

- хемодектомы (glomus carotis, внутреннее ухо)

По морфологии:

• доброкачественные

• злокачественные

• мультицентрические ( результат тотального генетического поражения мозгового слоя надпочечников).

По клиническому течению:

· бессимптомная

-«немая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при нормальном АД и уровне катехоламинов),

-«скрытая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при повышенном уровне катехоламинов и нормальном АД).

· клинически выраженная форма:

- пароксизмальная (кризовое течение АГ – у взрослых в 50% случаев)

- персистирующая (постоянная АГ – у взрослых в 50%, у детей в 90%)

- смешанная.

· атипичная форма:

- гипотоническая форма,

- феохромоцитома в сочетании с гиперкортицизмом.

По тяжести течения:

• Легкого течения – бессимптомная форма или с редкими кризами

• Средней тяжести – частые кризы, отсутствие осложнений

• Тяжелого течения - наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЦНС или почек, а также осложнений СД.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Главный симптом -повышение АД (постоянное или пароксизмальное).

• Дополнительные симптомы:

- ортостатическая гипотония,

- потливость,

- постоянные головные боли,

- ощущение внутренней дрожи, беспокойство,

- общая слабость, снижение трудоспособности.

Гипертонический криз (катехоламиновый, гемодинамический) - характерная особенность – кратковременность и так называемая «самокупируемость»:

• частота варьирует от одного приступа в течение нескольких месяцев до 10-15 в течение суток,

• развитие может быть как при исходно нормальном АД, так и на фоне его предшествующего стойкого повышения,

• внезапное начало, часто после воздействия провоцирующих факторов (физическое напряжение, испуг или эмоциональный стресс, продолжительное голодание, обильный прием пищи, грубая пальпация, переохлаждение, прием некоторых препаратов (инсулин, гликозиды, морфин), мочеиспускание,

• выраженное повышение АД 200-300/100 мм.рт.ст, в основном систолического, сопровождается триадой симптомов: головная боль, потливость, вплоть до проливного пота, тахикардия + тошнота, рвота, нарушение зрение, бледность кожных покровов, чувство страха, боли в животе, сердце, в крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, эозинофилия, гипергликемия, протеинурия,

• продолжительность от нескольких минут до часов,

• быстрое обратное развитие,

• после криза полиурия.

Один из наиболее постоянных симптомов в межприступном периоде – головокружение, усиливающееся при ортостазе (встречается до 65%). Постуральная гипотония – неспецифический симптом, который имеет тем большую выраженность, чем выше амплитуда и интенсивность гипертонии. Этот признак свидетельствует о гиповолении. При исследовании глазного дна: спастическая ангиопатия, описаны наблюдения снижения зрения. Вплоть до полной потери.

ОСЛОЖНЕНИЯ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ:

1. Сердечная недостаточность.

2. Аритмии.

3. Катехоламиновый шок.

4. Нарушение мозгового кровообращения.

5. Почечная недостаточность в рамках шока.

6. Гипертоническая энцефалопатия.

7. Ишемический колит.

8. Расслаивающая аневризма аорты.

9. У беременных: лихорадка, эклампсия, шок, смерть матери или плода.

10. Токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия.

Катехоламиновый шок – наиболее опасное проявление феохромоцитомы. При его развитии отмечается стойкая неуправляемая гипотония на фоне нарушений сердечного ритма, приводящих к неэффективному сердечному выбросу. Это связано с изменением чувствительности адренорецепторов на фоне постоянной интенсивной стимуляции, истощением клеток проводящей системы сердца, а так же с изменением механизмов инактивации катехоламинов. Немаловажный фактор в нарастающей гипотонии – гиповолемия, которая прямо пропорционально соответствует интенсивности и продолжительности катехоламиновой интоксикации. При катехоламиновом шоке возникает пародоксальная ситуация, когда в центральных сосудах отмечается вазоконстрикторный статус (САД в аорте на уровне 300 мм.рт.ст. и выше) и сосудистая гипотония на периферии. В этих условиях лечебные мероприя-тия не способствуют ни улучшению состояния больного, ни правильному диагнозу.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторная:

• определение концентрации катехоламинов (адреналина, норадреналина) или их метаболитов (винилминдальной и гомованилиновой кислот) в моче, собранной за сутки или за 3 часа после начала приступа (малоспецифичный метод),

• определение свободных катехоламинов в плазме: адреналина выше 300-500 пг/мл (норма до 100 пг/мл), норадреналина – выше 1500-2000 пг/мл (норма до 500 пг/мл). Возможны ложноположительные результаты,

• определение общей концентрации метанефринов (метанефрина и норметанефрина) в плазме и конъюгированных метанефринов в моче –самый надежный метод диагностики, указывающий на гиперфункцию хромаффинной ткани,

• Провокационные пробы (гистамин, глюкагон и др) – сопряжены с большим количеством осложнений, поэтому используются редко.

Топическая диагностика:

• УЗИ, КТ, МРТ чувствительность достаточно высокая достигает 90-96%. Достаточно использовать два метода для подтверждения диагноза.

• Сцинтиграфия с метайод-бензилгуанидином, меченным изотопами 123 I – для установления вненадпочечниковой локализации, метастазов злокачественной феохромоцитомы, а также при рецидивах заболевания.

• Рентгенография и КТ грудной клетки – для выявления внутригрудных опухолей.

• ЭХО-КГ.

• Позитронно-эмиссионная томография.

ЛЕЧЕНИЕ:

Хирургический метод -самый эффективный и радикальный для лечения катехоламинпродуцирующих опухолей. «Золотой стандарт» объема оперативного вмешательства при феохромоцитоме – адреналэктомия с опухолью

- односторонняя адреналэктомия

- двусторонняя адреналэктомия – организм лишается источника эндогенных контикостероидов и через 5-10 часов после операции развивается надпочечниковая недостаточность. Такие больные нуждаются в пожизненной заместительной терапии кортикостероидами.

Лучевая терапия последнее время появились сообщения об успешном лечении метастазов злокачественной феохромоцитомы с помощью метайодбензилгуанидинаЮ меченного I₁₃₁. Симптомы катехоламиновой секреции могут быть купированы α-метилпаратирозином.

Предоперационная подготовка:

Альфа-адреноблокаторы: доксазозин, празозин, пироксан, тропафен, фентоламин и др. При сохранении тахикардии (только после эффективной блокады альфа-адренорецепторов) дополнительно бета блокаторы.

Препарат выбора для проведения анестезии: диприван (пропофол), гексенал (гексобарбитал), тиопентал натрия, седуксен, фентанил.

Ингаляционные анестетики: энфлюран, изофлюран, севофлюрант - лишены аритмогенного эффекта.

Эффективный контроль за интраоперационной гемодинамикой обеспечивают альфа-блокаторы – фентоламин, троподифен или периферический вазодилататор нитропруссид натрия

ПРОГНОЗ:

При хирургическом лечении периоперационная летальность составляет 1-4%. В течение 5 лет после операции выживают более 95% больных. Частота рецидивов не достигает 10%, часто при семейных формах заболевания. В 30-60% наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливаю посмертно. Причина смерти – последствия тяжелых сосудистых осложнений.