Гиперфосфатемия, гиперпаратиреоз и патология кости

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена занимает одно из ведущих мест в патогенезе и течении ХБП, особенно у детей. Патология кости наблюдается у 75-100% пациентов с ХБП 3-5 стадиями.

Наблюдаемая у больных с ХБП гиперфосфатемия связана не с повышением всасывания неорганического фосфора в кишечнике, а с нарушением экскреторной функции почек. В норме здоровый человек получает с пищей около 1000 мг фосфора, 300 мг выводятся через желудочно-кишечный тракт, а 700 мг - почками. Около 85% фильтруемого фосфора реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канальцев.

Клинические проявления ренальной остеодистрофиив условиях растущего детского организма выражены сильнее, чем у взрослых. Термин «почечная остеодистрофия» включает в себя все скелетные нарушения, которые встречаются: фиброзный остеит, остеомаляция, остеосклероз и задержка роста. Изменения со стороны скелета происходящие у маленьких детей сходны с таковыми при рахите - четки, Гариссонова борозда, увеличение запястий, лодыжек и костно-хрящевых соединений, мышечная слабость. Деформация конечностей чаще возникает в метафизарных зонах, в то же время типичного искривления диафизарных отделов длинных костей нет. Важным клиническим следствием остеодистрофии становится высокая частота патологических переломов.

Выделяют три главных типа ренальной остеодистрофии, сопровождающей ХБП:

Ø адинамическая болезнь (медленная резорбция с отсутствием ремодуляции);

Ø остеомаляция (нормальная или сниженная резорбция);

Ø фиброзный остеит – osteitis fibrosa (быстрая резорбция костей).

Уже на ранних стадиях ХБП вследствие транзиторного повышения уровня фосфатов в крови снижается концентрация ионизированного кальция, что вызывает гиперсекрецию паратиреоидного гормона (ПТГ, вторичный гиперпаратиреоз) паращитовидными железами, в результате чего повышается остеокластическая активность, то есть происходит резорбциякальция из костей и развитие почечной остеодистрофии. По мере снижения функции почек падает продукция активных метаболитов витамина D. В результате снижается всасывание Са в кишечнике и реабсорбция в почках, что приводит к развитию гипокальциемии. Отмечается прямая корреляция между падением почечной функции и снижением концентрации в крови 1,25(0Н)2 витамина D3. По мере прогрессирования ХБП увеличивается задержка фосфатов, и гиперфосфатемия становится постоянной. Единственный путь поступления фосфатов в организм - всасывание в кишечнике, которое, как и всасывание кальция, регулируется витамином D₃.

Ниже приведены факторы, влияющие на содержание фосфатов в организме.

Факторы, влияющие на содержание фосфатов

Ø Остаточная функция почек.

Ø Потребление фосфатов с диетой.

Ø Потребление фосфатсвязывающих антацидов.

Ø Способность усваивать фосфор.

Ø Чувствительность костей к паратиреоидному гормону.

Ø Уровень дефицита витамина D и лечение активным витаминам D.

Ø Частота, продолжительность и эффективность диализа.

Ø Потребление карбонатов (транзиторный эффект).

Ø Скорость роста костей (остеомалация или остеофиброз).

Ø Употребление больших количеств заместителей кальция.

Ø Парентеральное потребление.

Паратгормон считают универсальным уремическим токсином, а в последнее время появляется все больше сведений о его важной роли в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП. При содержании фосфора в сыворотке > 6,5 мг/дл риск смерти от ИБС на 41% выше, чем при более низких уровнях фосфора, а риск внезапной смерти выше на 20%. Значимые признаки развития гиперпаратиреоза появляются при СКФ<60 мл/мин/1,73 м², поэтому именно с этого уровня рекомендуется наблюдение за такими пациентами. Содержание СаxР>4,44 (2,4x1,8=4,44) ммоль/л² и паратгормона более 70 пг/мл свидетельствует о наличии гиперпаратиреоза (NKF-K/DOQI, 2003) и требует коррекции. Максимальной выраженности почечная остеопатия достигает у больных, находящихся на гемодиализе. Повышение уровня сывороточного фосфора, кальциево-фосфорного произведения (Ca x P), паратгормона приводит к кальцификации сосудов, внутренних органов, глаз, околосуставных тканей, кожи, и значительно повышает риск сердечно-сосудистой смерти. Вторичный гиперпаратиреоз, развивающийся у пациентов с ХБП, способствует развитию фиброзно-кистозной остеодистрофии, характеризующейся высокой скоростью костного ремоделирования, снижением минерализации костей, формированием костных кист, остеосклерозом и остеомаляцией. Всем больным с ХБП, имеющим СКФ ниже 60 мл/мин, необходимо проводить мониторинг показателей фосфорно-кальциевого обмена. В их числе кальций и фосфор крови, щелочная фосфатаза и паратгормон в крови. Ранний и постоянный контроль уровня фосфора является жизненно необходимым.

Согласно рекомендациям K/DOQI, целевой уровень фосфора крови у больных с 3-4 стадиями ХБП составляет 0,87–1,49 ммоль/л (2,7 - 4,6 мг/дл), у больных с 5-й стадией ХБП, а также у пациентов на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе – 1,13–1,78 ммоль/л (3,5 - 5,5 мг/дл) (таблица 11).

Таблица 11 – Целевые значения уровня фосфора при различных стадиях ХБП

Стадия ХБП	СКФ мл/мин/1,73 м²	Фосфор (мг/дл, ммоль/л)
	30-59	2,7-4,6 мг/дл 0,87-1,49
	15-29	- «-
	<15 или диализ	3,5-5,5 1,13-1,78

Целевой уровень паратгормона: 35-70 пг/мл на 3 стадии ХБП, 70-110 пг/мл на 4 стадии, и 150-300 пг/мл на 5 стадии (таблица 12).

Таблица 12 – Целевые значения уровня паратгормона крови у больных с ХБП

Стадия ХБП	СКФ мл/мин/1,73 м²	Паратгормон (пг/мл, рмоль/л)
	30-59	35-70 3,85-7,7
	15-29	70-110 7,7-12,1
	<15 или диализ	150-300 16,5-33,0

Коррекция гиперфосфатемии включает диетические и медикаментозные мероприятия. Потребление фосфора с пищей должно быть ограничено до 800-1000 мг/сут (при условии гиперфосфатемии). В диете больных с СКФ менее 30-40 мл/мин требуется ограничивать продукты, богатые фосфором: молоко, йогурт, сыр, яйца, рыба, печень, шоколад, орехи, кофе, кола.

Для поддержания уровня фосфора в крови назначаются фосфор-связывающие препараты – фосфатбиндеры (ренагель/севеламер), которые пациент принимает во время каждого приема пищи. Наиболее широко распространенными и доступными препаратами, связывающими фосфаты, являются соли кальция (карбонат, ацетат). Наиболее часто используется карбонат кальция. Начальная доза составляет 1-1,5 г 3 раза в сутки во время еды, возможно увеличение дозы каждые 2-4 недели до оптимальной. Общее поступление элементарного кальция (включая кальций, поступающий с пищей) не должна превышать 2000 мг в сутки, у детей – 2500 мг в сутки. Лечение проводят под строгим контролем уровня кальция, фосфора и паратгормона крови. Дозировка препаратов кальция должна быть уменьшена, если уровень кальция составляет более 2,54 ммоль/л, а уровень паратгормона – ниже 150 пг/мл в двух измерениях подряд. У некоторых больных применение солей кальция ограничивается побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры, реже – поносы, диспепсические явления).

Связывающие фосфат антациды используются только при выраженной гиперфосфатемии (>2,26 ммоль/л), сохраняющейся на фоне лечения препаратами кальция. Антацидные средства, содержащие гидроокись алюминия, могут быть причиной развития алюминиевой интоксикации и приводить к накоплению алюминия в костях, поэтому длительность лечения этими препаратами не должна превышать 4-х недель.

Уровень кальция на фоне лечения должен находиться в пределах нормы. У больных, у которых уровень кальция не достигает нижней границы нормального диапазона (ниже 2,1 ммоль/л) или уровень паратгормона превышает целевой уровень, решается вопрос об увеличении дозы препаратов кальция и о присоединении препаратов витамина D.
Назначение препаратов витамина D должно проводиться с учетом уровня кальцидиола (25(OH)-D2) в крови. Дефицит витамина D можно предполагать, если уровень кальцидиола менее 30 нг/мл, клинические проявления дефицита витамина D (гипокальциемия и остеомаляция) наблюдаются при уровне кальцидиола 5-7 нг/мл.

Согласно рекомендациям K/DOQI, у больных с ХБП 2-4-й стадии при низком уровне кальцидиола (<30 нг/мл) назначается заместительная терапия препаратами эргокальциферола (витамин D2). При уровне кальцидиола более 30 нг/мл предпочтение отдается кальцитриолу (витамин D3) и его предшественникам. Препараты кальцитриола не должны назначаться больным с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью и пациентам с низкой комплаэнтностью. При ХБП 5-й стадии и у больных на ЗПТ, у которых уровень паратгормона превышает 300 пг/мл, назначают кальцитриол или его аналоги. Наиболее широкое применение получили препараты предшественника кальцитриола – альфакальцидола.

У больных, получающих лечение ГД, различают следующие режимы введения альфакальцидола: ежедневный (постоянный), интермиттирующий (прием препаратов во внедиализные дни или после сеансов гемодиализа – 3 раза в неделю), пульс-терапия (недельная доза вводится 1-2 раза в неделю). Интермиттирующий режим перорального или внутривенного введения препаратов витамина D более эффективен в снижении уровня паратгормона.

Начальная доза альфакальцидола составляет обычно 0,25 мкг в сутки. Титрация дозы препарата осуществляется под контролем кальция и фосфора крови (1 раз в 2 недели в первый месяц лечения, 1 раз в месяц в дальнейшем) и уровня паратгормона (определяется ежемесячно в первые 3 месяца и далее 1 раз в 3 месяца). Если уровень паратгормона снизился менее чем на 30% за 3 месяца лечения и при этом уровень кальция и фосфора находится внутри целевого диапазона, доза кальцидола увеличивается вдвое. При достижении целевого уровня паратгормона доза альфакальцидола снижается вдвое. Если уровень паратгормона опустился на фоне лечения ниже нижней границы целевого диапазона, терапия альфакальцидолом приостанавливается.

При лечении препаратами витамина D следует избегать гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Клиническими признаками гиперкальциемии на фоне лечения препаратами кальция и витамина Д являются: тошнота, рвота, анорексия, головная боль, боли в мышцах и костях, резкое повышение АД, снижение объема мочи. Хроническая интоксикация витамином D проявляется кальцинозом мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), снижением массы тела, сердечно-сосудистой недостаточностью, в некоторых случаях может развиться панкреатит, редко – психозы. В случае развития гиперкальциемии на фоне лечения, препараты кальция и витамина D необходимо временно отменить. Если гиперкальциемия сохраняется, в течение 3-х недель применяют диализ с растворами с низким содержанием кальция. В случае сохраняющейся тяжелой гиперкальциемии применяют форсированный диурез с введением инфузионных солевых растворов и петлевых диуретиков, назначают преднизолон в таблетках 40-60 мг/сут. (глюкокортикоиды блокируют действие витамина D на тонкую кишку и кости), кальцитонин. При снижении уровня кальция ниже 2,37 ммоль/л терапия возобновляется в половинной дозе.

При совместном назначении альфакальцидола с другими препаратами следует помнить о лекарственных взаимодействиях. Сочетанное применение с препаратами кальция и с тиазидовыми диуретиками существенно увеличивает риск гиперкальциемии. Применение препарата совместно с дигоксином повышает риск гликозидной интоксикации, совместно с антацидами – гипермагниемии.

У больных, длительно получающих лечение ГД, в ряде случаев не удается достичь оптимальной коррекции фосфорно-кальциевого обмена, что может приводить к прогрессированию вторичного гиперпаратиреоза, его переходу в третичный гиперпаратиреоз. В подобных случаях необходимо рассмотреть вопрос о паратиреоидэктомии. Показания к паратиреоидэктомии могут возникнуть при уровне паратгормона более 800 пг/мл, выраженной остеодистрофии, остеомаляции, гиперкальциемии и гиперфосфатемии, резистентной к лечению. Методом выбора является субтотальная паратиреоидэктомия или тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией ткани паращитовидной железы.

В отличие от взрослых, у детей ХБП часто сопровождается задержкой роста, несмотря на оптимальный медицинский уход, эффективную заместительную терапию и восстановление функций после трансплантации почки. В патогенезе задержки роста при ХБП играют роль множественные факторы, преимущественно метаболический ацидоз, нерациональное питание и сопутствующие гормональные нарушения. Задержка роста у детей с ХБП ухудшает качество жизни пациентов, формируя определенные комплексы, особенно у подростков, ограничивает возможности адекватного формирования сосудистого доступа, необходимого для проведения гемодиализа, и наиболее часто сочетается с выраженными проявлениями ренальной остеодистрофии. Причем, чем раньше развилась ХБП, тем значительней отставания в росте. Наибольшая степень нарушения показателей физического развития тела отмечается у детей с врожденной патологией.

Дети с задержкой роста при ХБП должны получать заместительную терапию в виде рекомбинантного гормона роста (растан, генотропин, хуматроп, нордитропин) из расчета 1 МЕ/кг в неделю постоянно до достижения соответствующего возрасту роста. Для достижения оптимального эффекта лечение необходимо начинать в раннем возрасте и в додиализный период. Задержка роста при ХБП у детей не является следствием недостаточной секреции гормона роста или недостатка инсулиноподобного фактора роста 1, а как предполагают, она обусловлена повышением содержания белков, связывающих инсулино-подобный фактор роста из-за снижения клубочковой фильтрации. Это приводит к снижению биологической активности инсулиноподобного фактора роста 1. Своевременное начало терапии позволяет добиться удовлетворительных показателей физического развития еще до проведения диализа или трансплантации, что особенно важно у детей раннего возраста.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия развивается вследствие снижения почечной экскреции калия. Обычно наблюдается при снижении СКФ < 15-20 мл/мин, однако может появиться и раньше, при повышенном употребления калия, использовании препаратов, способных вызывать гиперкалиемию (иАПФ, калийсберигающие диуретики, циклоспорин) и др. Если гиперкалиемия вызвана иАПФ/АРА, необходимо снизить дозу препарата, либо отменить, если уровень калия не нормализуется в течение 2-4 недель.
Концентрация калия в крови 7,5 ммоль/л и более является опасной для жизни, а более 8,5 ммоль/л приводит к остановке сердца. При наличии предшествующего нарушения проводимости сердца, блокада может наступить при содержании калия менее 7,5 ммоль/л.

Рекомендуется исключение из диеты продуктов, богатых калием. При угрозе остановки сердца (гиперкалиемия более 6,5 ммоль/л) вводят внутривенно раствор глюконата кальция, глюкозо-инсулиновую смесь. Наиболее эффективным методом устранения жизнеопасной гиперкалиемии является гемодиализ.

Анемия

Анемия - это один из ранних и обязательных признаков ХБП. В развитии анемии при ХБП имеют значение несколько факторов:

Ø Почки принимают участие в кроветворении (синтез эритропоэтина). Почки (перитубулярные капилляры и интерстициальные фибробласты) продуцируют около 90% эндогенного эритропоэтина, поэтому развитие ХБП приводит кпатогенетически значимому дефициту ренального эритропоэтина.

Ø Уремические токсины оказывают угнетающее действие на костномозговое кроветворение (снижение продолжительности жизни эритроцитов, действие ингибиторов эритропоэза).

Ø Почки принимают участие в синтезе урокиназы. Поэтому при ХБП наблюдается неполноценный гемостаз: склонность к кровотечениям из желудочно-кишечного тракта (язвы и эрозии при уремии), гемолиз, кровоподтеки. В результате кровопотери и нарушений всасывания железа развивается железодефицитная анемия (нарушение абсорбции железа из ЖКТ, связанное с использованием кальций-содержащих фосфор-связывающих препаратов, вторичный гиперпаратиреоз).

Ø Существенное влияние также оказывают воспаление/инфекция с развитием анемии хронических заболеваний, нутритивные агенты (дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты, белково-энергетическая недостаточность).

В соответствии с рекомендациями ERA-EDTA 2006, анемией у пациентов с ХБП считается снижение гемоглобина более чем на 2 сигмы (95%) от нормальных значений в популяции, а именно:

Ø менее 115 г/л у взрослых пациентов женского пола (менее 120 г/л согласно K/DOQI, 2006);

Ø менее 135 г/л у взрослых пациентов мужского пола (для всех мужчин независимо от возраста согласно K/DOQI, 2006);

Ø менее 120 г/л у мужчин старше 70 лет.

Ø Анемией у детей до 6-летнего возраста считается уровень гемоглобина менее 110 г/л, от 6 лет до пубертатного возраста – ниже 120 г/л согласно рекомендациям ВОЗ и менее 110 г/л – в соответствии с EBPG, 1999. Почечная анемия может наблюдаться уже на 3 стадии ХБП.

Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина позволило проводить эффективную заместительную терапию у больных. Эритропоэтин (ЭПО) – гормон, стимулирующий пролиферацию миелоидных стволовых клеток в эритробласты. ЭПО стимулирует синтез глобина и других белков, необходимых для образования гемоглобина. Не всем больным с ХБП требуется лечение ЭПО. У многих больных с ТПН, на хроническом диализе (около 20% на программном гемодиализе и 40% на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе), может держаться уровень гемоглобина выше 100 г/л, если они получают эффективный диализ, адекватное питание, а запасы железа восполняются. Однако крайне редко у больных ТПН может поддерживаться уровень Нb выше 120 г/л без лечения ЭПО. Вопрос о начале лечения ЭПО должен рассматриваться, если в повторных анализах постоянно отмечается концентрация Нb ниже 110 г/л.

До назначения специфического лечения эритропоэзстимули-рующими препаратами (ЭСП) у пациентов с анемией на фоне ХБП следует провести клинические и диагностические исследования, которые позволят обосновать тактику лечения и определить существующие дефициты (например, железа).

Для диагностики анемии используют следующие лабораторные параметры:

Ø концентрация гемоглобина – для установления степени анемии;

Ø MCV (средний объем эритроцита) и MCH (среднее содержание гемоглобина в эритроците) – для определения типа анемии;

Ø абсолютное число ретикулоцитов – для оценки активности эритропоэза;

Ø содержание ферритина плазмы/сыворотки – для определения депо железа;

Ø процент гипохромных эритроцитов или сатурация трансферрина или содержание ретикулоцитов – для оценки функциональной доступности железа;

Ø С-реактивный белок плазмы/сыворотки – для определения воспаления.

Ø У пациентов, получающих диализ, необходимо учитывать частоту процедур и диализную дозу.

В лечении анемии у пациентов с ХБП целевым является уровень гемоглобина более 110 г/л (гематокрит более 33%), который должен быть достигнут не позднее 4 месяцев после начала лечения независимо от возраста, пола и расы пациента. Дальнейший прирост гемоглобина определяется индивидуально, учитывая пол, возраст, расу, активность пациента и сопутствующую патологию.

Пациенты с ХБП должны иметь сбалансированный железный статус или достаточно железа, чтобы поддерживать концентрацию гемоглобина свыше 110 г/л и гематокрит 33%. Для достижения целевого гемоглобина следует назначать терапию препаратами железа для обеспечения:

Ø сывороточного ферритина для не диализных пациентов > 100 мкг/л; для диализных – > 200 мкг/л;

Ø количества гипохромных эритроцитов менее 10% (или сатурации трансферрина более 20%, или концентрации гемоглобина ретикулоцитов более 29 пг в клетке).

На практике для достижения приведенных минимальных уровней целесообразно ориентироваться на уровень ферритина 200-500 мкг/л, содержание гипохромных эритроцитов менее 2,5% (или сатурации трансферрина 30-40%, или концентрации гемоглобина ретикулоцитов 35 пг/клетку) (таблица 13). Доза железа должна составлять не менее 200 мг элементарного железа в сутки для подростков и 2-3 мг/кг – для детей.

Таблица 13 – Лабораторные тесты для терапии железом

Показатель Оптимальный уровень Приемлемый уровень

Ферритин (мкг/л) 200-500 100-800

Сатурация трансферрина (%) 30-40 20-50

Пропорция гипохромных эритроцитов (%) < 2,5 < 10

Содержание гемоглобина в ретикулоцитах (pg) < 29

У пациентов на додиализной стадии ХБП и находящихся на перитонеальном диализе препараты железа могут назначаться перорально или внутривенно, для пациентов, находящихся на ГД, внутривенный путь введения предпочтительней (Космофер, Венофер), это связано как с повышенной кровопотерей, так и нарушением поступления и всасывания железа вследствие анорексии, рвоты или взаимодействия с другими препаратами.

Препараты эритропоэтина (рекормон, эпрекс, мирцера) необходимо использовать постоянно в качестве заместительной терапии. Выбор начальной и коррекция последующих доз ЭСП должны определяться для каждого больного индивидуально с учетом уровня Нb, целевого значения Нb и скорости повышения Нb, а также клинической картины заболевания. Способ введения ЭСП должен определяться стадией ХБП, эффективностью, безопасностью и классом применяемого ЭСП.

Используется следующая схема лечения анемии у детей с ХБП.
У детей на додиализном и диализном этапах лечения при уровне Нb - 90 г/л целесообразно назначение ЭСП в дозе 50 МЕ/кг/нед подкожно, при уровне Нb <90 г/л – 100 МЕ/кг/нед у подростков и детей с массой тела свыше 20 кг, у детей с массой тела до 20 кг – 200 МЕ/кг/нед. Кратность введения ЭСП составляет от 1 до 3 раз в неделю. При достижении целевого уровня Нb переходят на поддерживающее лечение: дозу снижают на 50%, которую можно вводить 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели. Показателем эффективности терапии эритропоэтином у детей с ХБП является прирост Нb более 12-20 г/л в месяц (гематокрита более 2%). При недостаточном повышении уровня Нb и гематокрита (прирост Нb <12-20 г/л или гематокрита <2% в месяц) дозу ЭСП необходимо увеличить в 1,5-2 раза по сравнению с предыдущей до достижения эффекта. Перед назначением эритропоэтина необходимо провести коррекцию дефицита железа, белка и витаминов.

Контроль уровня Нb и гематокрита на фоне лечения ЭСП следует проводить через 1-2 недели от начала лечения или после изменения назначенной дозы и до достижения целевых значений Нb и гематокрита. После ликвидации анемии мониторинг гематокрита и гемоглобина проводится с частотой 1 раз в 4 недели.

Анемия всегда ассоциируется с повышенной смертностью, ухудшением течения сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), снижением качества жизни. Для оптимального ведения анемии у пациентов с ХБП используется комбинация стимуляторов эритропоэза с препаратами железа.

Переливание крови практически прекратили использовать, так как оно связано с рядом нежелательных побочных действий: гемосидероз, аутоиммунная нагрузка, инфицирование вирусными гепатитами, ВИЧ и др