Этиология и патогенез системной склеродермии

Причины возникновения системной склеродермии изучены недостаточно, предполагается вирусная этиология (латентная вирусная инфекция): в пораженных тканях при системной склеродермии обнаруживаются вирусоподобные частицы, а в крови - противовирусные антитела. Однако прямых доказательств, подтверждающих вирусную природу системной склеродермии, нет. Несомненно, провоцирующее значение имеют различные инфекционные и профессиональные факторы (системная склеродермия у горняков возникает в результате контакта с силиконовой пылью), эндокринные изменения (системная склеродермия после гормональных перестроек), переохлаждение и др. Вероятно, в развитии заболевания имеет значение генетическая предрасположенность.
При системной склеродермии выявлены нарушения в системе иммунитета: антинуклеарные антитела (чаще всего относящиеся к иммуноглобулину G3), титр которых коррелирует со степенью тяжести заболевания; антитела против РНК (могут относиться к иммуноглобулину Е); около 50 % больных имеют повышенный уровень у-глобулинов (главным образом относящихся к иммуноглобулинам G, иногда к иммуноглобулину А или иммуноглобулину М); в большом количестве (до 50 %) обнаруживаются криоглобулины-, в некоторых случаях регистрируются положительные ЛЕ-феномен и реакция Вассермана; уменьшается количество и снижается функциональная активность лимфоцитов Т, в то же время активизируются Т-эффекторы к продукции лимфокинов. В стенке сосудов почек больных, умерших из-за системной склеродермии, выявлены иммуноглобулины и компоненты комплемента системы, что также указывает на аутоиммунный характер заболевания.
Предполагается, что основным звеном патогенеза системной склеродермии является повышенная продукция лимфокинов лимфоцитами Т, стимулированными в результате тех или иных причин. В свою очередь, лимфокины стимулируют фибробласты, которые активно продуцируют коллаген, вызывая фиброз. Причины этого процесса не известны. Предполагают сходство патогенеза системной склеродермии с реакцией трансплантат против хозяина (при трансплатации костного мозга), экспозицией с хим. веществами (поливинилхлоридом) или силиконовой пылью.
В патогенезе заболевания важное место занимают нарушения микроциркуляции, которые при системной склеродермии выражены значительно больше, чем при др. коллагеновых болезнях. Вовлечение в процесс микроциркуляторного русла и возникающая при этом гипоксия могут приводить ко вторичной деполимеризации основного вещества и тем самым - к дезорганизации соединительной ткани (процессы фиброи склерозирования). Следствием повреждения микроциркуляторного русла легких иммунными комплексами, фиксирующимися на базальных мембранах капилляров, является прогрессирующий септоальвеолярный склероз. Повышение проницаемости капилляров альвеолярных перегородок ведет к плазматическому пропитыванию, расширению септ, накоплению тучных клеток, секретирующих медиаторы немедленной аллергии - гистамин, серотонин и др. В патогенезе быстро прогрессирующего варианта системной склеродермии предполагается антигенная роль коллагеновых белков и циркулирующих ИК.

Клиническая классификация

Клинические формы

Диффузная форма. Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи. Ранее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения легких, поражения ЖКТ, миокарда, почек). Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием васкулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Выявление АТ к топоизомеразе-1 (Scl-70).

Лимитированная форма. Длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп. Позднее развитие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телангиэктазии, кальциноз(CREST-синдром). Выявление антицентромерных АТ. Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.

Склеродермия без склеродермы. Для склеродермии без склеродермы (sclerodermasinescleroderma) характерно: нет уплотнения кожи, феномен Рейно, признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ, выявление антинуклеарных АТ (Scl-70,ACA,нуклеолярных).

Перекрестные формы. Для перекрестных форм (overlap-syndromes) характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани.

Ювенильная склеродермия. Начало болезни до 16 лет. Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии. Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей. Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).

Пресклеродермия. Выделяют также так называемуюпресклеродермию, к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.

Варианты течения

Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые 2 года от начала заболевания; ранее нередко

заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз этой категории больных.

При подостром, умеренно прогрессирующем течении клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков имунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит) нередки overlap-синдромы.

Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания - многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитерованная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, легочная гипертензия). Прогностические различия вариантов течения иллюстрирует 5- и 10-летняя выживаемость, которая при остром течении составляет 4 и 0%, при подостром 75 и 61%, а при хроническом- 88 и 84% соответственно. В настоящее время при более ранней диагностике и современной терапии прогноз больных ССД улучшился, но различия в дебюте, основных клинических появлениях и эволюции сохраняются.

Стадии ССД:

начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни.

стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.

поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лѐгких, почек).

Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определении прогноза и выборе адекватной терапии.

Клиника.

12.1. Жалобы: слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

12.2.Физикальное обследование:

Конституциональные симптомы - слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Поражение сосудов:

Феномен Рейно - симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.

Телангиэктазии - расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.

Поражение кожи:

Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счѐт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бѐдрах, голенях и стопах. При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отѐк, индурация, атрофия.

Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счѐт коррелирует с

висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.

Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.

Дигитальные язвы - характерный признак ССД (включѐн в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.

Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, - над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.

Сухая гангрена - некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.

Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).

Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).

Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желѐз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.

Кальцинаты - небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.

Поражение слизистых оболочек, характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.

Поражение суставов и костей

Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.

Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивнаяартропатия.

Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.

Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.

Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.

 

Поражение мышц:

Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:

Не воспалительная, не прогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.

Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.

При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.

Поражение желудочно-кишечного тракта:

Гипотония пищевода - наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.

Стриктура — сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приѐм твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.

Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.

Гипотония желудка - боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.

Желудочное кровотечение - редкое, но серьѐзное осложнение, может появиться при множественныхтелангиэктазиях слизистой желудка.

Синдром мальабсорбции — проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.

Интестинальнаяпсевдообструкция — редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитическогоилеуса.

Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.

Поражение легких:

Вовлечение лѐгких наблюдается у 70% больных ССД и по частоте уступает только поражению пищевода. Основными клинико-морфологическими видами поражения лѐгких при ССД являются интерстициальное заболевание лѐгких (фиброз лѐгких) и лѐгочная гипертензия.

Интерстициальное заболевание лѐгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме ССД. Клинические проявления ИЗЛ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель и слабость. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана». Факторами риска ИЗЛ являются: диффузная форма ССД, снижение форсированной жизненной ѐмкости лѐгких в дебюте болезни и наличие Scl-70 AT. На прогрессирование лѐгочного фиброза указывают уменьшение форсированной жизненной ѐмкости лѐгких и диффузионной способности СО в течение

предшествующих 6—12 мес; распространение изменений типа матового стекла и картина «сотового» лѐгкого при КТВР; увеличение числа нейтрофилов и/или эозинофилов в лаважной жидкости. Клиническим эквивалентом прогрессирующего ИЗЛ является усиление одышки.

Лѐгочная гипертензия определяется как повышение давления в лѐгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках. Лѐгочная гипертензия может быть первичной (изолированной) — вследствие поражения сосудов или вторичной — в результате поражения интерстициальной ткани лѐгких, развивается в среднем у 10% больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме ССД. Основным клиническим признаком лѐгочной гипертензии, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Аускультативным признаком лѐгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лѐгочной артерии и трѐхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. Предиктором лѐгочной гипертензии является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (<60% от должной величины).

Поражение сердца:

Симптомами поражения сердца являются чувство дискомфорта или длительные тупые боли в прекардиальной области, сердцебиение и аритмии, одышка в покое или при нагрузках. Боли в груди могут быть вызваны также поражением пищевода или мышц грудной стенки. Во многих случаях поражение сердца при ССД протекает бессимптомно и выявляется при инструментальном обследовании. Фиброз миокарда желудочков — характерный патоморфологический признак склеродермического поражения сердца, является причиной систолической и диастолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса.

Аритмии и нарушения проводимости сердца выявляются у 70% больных и отличаются большим разнообразием. Частыми нарушениями ритма являются суправентрикулярная тахикардия, политопные и групповые экстрасистолы. Выраженность аритмий коррелирует с тяжестью поражения сердца и существенно ухудшает прогноз, особенно у больных с одновременным вовлечением скелетных мышц, и могут быть причиной внезапной смерти. Нарушения проводимости сердца проявляются в основном удлинением интервала Р—Q, дефектами внутри желудочковой проводимости и блокадой передней левой ножки пучка Гиса. Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у больных с симптоматикой полимиозита; миокардит ассоциируется с низкой выживаемостью больных. Поражение перикарда в виде адгезивного и, реже, экссудативного перикардита при специальном исследовании выявляется у 70—80% больных и чаще протекает бессимптомно. В редких случаях наблюдается значительный выпот в перикард, который может привести к тампонаде сердца. Сердечная недостаточность развивается редко, но в случаях появления отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом.

Изменения сердца могут развиться вторично, вследствие патологии лѐгких (лѐгочная гипертензия) или почек (склеродермический почечный криз).

Поражение почек:

В клинических исследованиях в среднем у 50% больных выявляются те или иные признаки почечной дисфункции: протеинурия, гематурия, незначительное повышение уровня креатинина в крови, артериальная гипертензия. Следует учитывать, что эти изменения могут быть вызваны и другими причинами, такими как сердечная недостаточность, лѐгочная гипертензия, нефротоксическое действие лекарств и др.

Выраженное поражение почек — склеродермический почечный криз, развивается у 5-10% больных, преимущественно у больных с диффузной формой ССД. Характерными проявлениями склеродермического почечного криза являются: остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность, обычно в отсутствие предшествующего заболевания почек; злокачественная артериальная гипертензия, ассоциированная с высоким уровнем ренина; нормальный мочевой осадок или незначительные изменения (микроскопическая гематурия и протеинурия). Протеинурия может выявляться задолго до развития почечного криза и усиливаться при развитии данного осложнения, но обычно не бывает значительной.

Изменения, связанные с поражением почечных сосудов и артериальной гипертензией, в том числе микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гипертензионная энцефалопатия и ретинопатия. Особенностью склеродермического почечного криза является внезапное начало, без предшествующих признаков-предвестников. Приблизительно у 10% больных повышения АД не наблюдается — так называемый нормотензивныйсклеродермический почечный криз. Без лечения (обычно в течение 1—2 мес) развивается терминальная почечная недостаточность. Факторами риска склеродермического почечного криза являются диффузная форма, приѐм высоких доз ГК (более 15 мг/день), AT к РНК-полимеразе III. Поражение нервной системы: Полиневритический синдром, который может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов. Тригеминальная сенсорная невропатия наблюдается у 10% больных и проявляется одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парестезиями. У больных диффузной формой ССД часто развивается синдром запястного канала. К другим проявлениям ССД относятся синдром Шѐгрена (20%), поражение щитовидной железы (тиреоидитХашимото, тиреодит де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза; первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой ССД.

 

Перечень диагностических мероприятий:

А) Основных:

ОАК

Биохимический анализ крови (креатинин, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, липидный спектр, глюкоза)

ОАМ

ЭКГ

Б) Дополнительных:

Коагулограмма

Суточная протеинурия

ЭХО-КГ

УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей, сосудов почек

УЗИ ОБП, почек

ФГДС, рН-метрия, манометрия пищевода

Рентгеноскопия пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с контрастированием бариевой взвесью

КТ легких

Спирография

Биопсия кожно-мышечного лоскута, почки

Консультация невропатолога, нефролога, окулиста, гинеколога.

 

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ (приблизительно у половины больных), снижение гематокрита; повышение СОЭ не коррелирует с клинической активностью ССД и может быть связано с латентной инфекцией (обычно бронхолѐгочной).

Общий анализ мочи: гипостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.

Биохимический анализ крови: характерные изменения отсутствуют.

 

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. АНФ выявляется у 95% больных ССД, обычно в умеренном титре. Важное значение имеет определение так называемыхсклеродермаспецифическихаутоантител.

ATScl-70, или AT к топоизомера-зе-1, чаще выявляются при диффузной, чем при лимитированной форме ССД. Присутствие AT в сочетании с носительством HLA-DR3/DRw52 в 17 раз увеличивает риск развития лѐгочного фиброза при ССД. Титр AT коррелирует с распространѐнностью поражения кожи и активностью болезни. Обнаружение ATScl-70 у больных с изолированным феноменом Рейно ассоциируется с последующим развитием клиники ССД.

Антицентромерные AT (АЦА) обнаруживаются у 20% больных ССД, главным образом при лимитированной форме. Также выявляются у 12 % больных первичным билиарным циррозом (половина из которых имеет признаки ССД), очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лѐгочной гипертензии. АЦА рассматриваются как маркѐр развития ССД при изолированном феномене Рейно.

AT к РНК-полимеразе III выявляются у 20-25% больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

Помимо перечисленныхаутоантител, при ССД с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные AT, в том числе:

AT к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3—5% больных ССД в сочетании с полимиозитом (ССД-по-лимиозит перекрѐстный синдром);

AT к иЗ-РНП выявляются у 7% больных и ассоциируются с диффузной формой болезни, первичной лѐгочной гипертензией, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;

AT к U1 -РНП выявляются в среднем у 6% больных ССД, ассоциируются с ССД-СКВ перекрѐстным синдромом, артритами, изолированной лѐгочной гипертензией и ранним дебютом болезни.

РФ обнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании с синдромом Шѐгрена.

 

Инструментальные исследования

Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Поскольку для ССД характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (таблица 1).

Таблица 1. Специальные исследования внутренних органов при системной склеродермии.

Исследуемый орган	Вид поражения	Диагностические
Пищевод	Гипотония	Манометрия

 

	Рефлюкс-эзофагит	Эндоскопия/рН-метрия
	Стриктура	Рентгенография/эндоскопия
Желудок	Парез	Сцинтиграфия
	НПВП-индуцированная язва	Эндоскопия
Тонкая кишка	Гипотония	Рентгеноконтрастное исследование
	Избыточный рост микрофлоры	Дыхательный водородный тест
	Псевдообструкция, НПВП-индуцированная язва, пневматоз	Обзорная рентгенография
Толстая кишка	Гипотония, псевдодивертикулы	Бариевая клизма
	Псевдообструкция	Обзорная рентгенография
Аноректальный отдел	Поражение сфинктера	Манометрия
Легкие	Интерстициальный фиброз	Рентгенография, компьютерная томография высокого разрешения, функции внешнего дыхания, бронхоальвеолярныйлаваж, сцинтиграфия, торакоскопическая биопсия легких
	Легочная гипертензия	Допплер-ЭХО-КГ, ЭКГ, рентгенография
Сердце	Аритмии	Холетр-ЭКГ мониторирование
	Очаговый фиброз миокарда	ЭКГ, ЭХО-КГ, сцинтиграфия
	Дисфункция миокарда	Допплер-ЭХО-КГ
	Перикадит	Эхо-КГ, рентгенография
Почки	Склеродермичекий почечный криз	Мониторинг АД, содержание креатинина, рениниа в крови, ОАК (гемоглобн, шистоциты, тромбоциты), офтальмоскопия, биопсия почки