Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях

Иммунный ответ при инвазии внеклеточных микроорганизмов Иммунный ответ, направленный против внеклеточно паразитирующих бактерий (стафилококки, стрептококки, клостридии, возбудители дифтерии, кишечных инфекций и др.), а также некоторых крупных вирусов (кори, полиомиелита), преследует две цели: элиминацию самих возбудителей и нейтрализацию их токсинов.

Большинство возбудителей бактериальных инфекций, размножающиеся внеклеточно, обусловливают образование специфических антител, которые связываются с поверхностью бактерий и в присутствии комплемента вызывают цитотоксические реакции (бактериолиз). Кроме того, нагруженные антителами или комплементом бактерии легко подвержены фагоцитозу (опсонизация).

Таким образом, главную протективную роль в иммунном ответе против бактериальных инфекций играет гуморальный иммунный ответ, проявляющийся синтезом специфических антител - иммуноглобулинов. В реализации такого ответа участвуют В-лимфоциты, Т-хелперы (CD4 Т-лимфоциты) и антиген-представляющие клетки.

С пецифические Т-клеточные рецепторы (TcR) способны распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности вспомогательных антигенпредставляющих клеток. Професиональными АПК организма являются макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. Их роль в различных типах иммунного ответа неодинакова. Так, в гуморальном иммунном ответе в основном функцию АПК осуществляют В-лимфоциты. В-лимфоциты способны распознавать антиген в растворе и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены с помощью специфических IgМ-рецепторов (а также рецепторов CR1 к C3b-компоненту комплемента, который в свою очередь может быть связан с микробом), тогда как CD4 Т-лимфоциты могут распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов в комплексе с молекулами MHC II класса. Таким образом, чтобы Т-лимфоцит распознал антиген и активировался, необходим “процессинг” антиген/MHC II антигенпредставляющей клеткой. При этом антиген фагоцитируется АПК и расщепляется в кислой среде фаголизосомы. Среди образовавшихся фрагментов идет отбор по способности комплексироваться с молекулами MHC II, пресинтезированными в эндоплазматическом ретикулуме той же клетки. Специальная молекула - шаперон - переносит MHC II внутрь эндосомы, где и образуется ее комплекс с пептидом, который далее презентируется на мембране клетки. Комплекс антигенного пептида с MHC II распознается TcR при участии корецепторной молекулы CD4. Причем начальный контакт между АПК и Т-лимфоцитом обеспечивается взаимодействием адгезионных молекул B7 и CD28, которые играют также роль костимулирующих факторов. Дополнительным сигналом активации CD4 Т-лимфоцита служит выделяемый активированной антигенпредставляющей клеткой IL-1b. IL-1b продуцируется многими клетками организма в ответ на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, некоторых других цитокинов, активированных компонентов комплемента и обладает способностью стимулировать Т- и В-лимфоциты, повышать продукцию гепатоцитами острофазных белков, продукцию и секрецию других цитокинов различными клетками, усиливать клеточную пролиферацию.

После активации в результате распознавания антигена CD4 Т-лимфоцит дифференцируется в Т-хелпер (Тх). Причем, при гуморальной форме иммунного ответа, осуществляемой против внеклеточных инфекционных агентов, наблюдаются реакции воспаления в рыхлой соединительной ткани. В ней участвуют базофилы и тучные клетки, которые при активации выделяют интерлейкин-4. В присутствии IL-4 CD4 Т-лимфоциты (Тх₀) дифференцируются в Т-хелперы II типа (Тх₂) и начинают сами синтезировать IL-4, который является главным фактором роста Тх₂ и В-лимфоцитов. В результате образуется клон Тх₂, способных активировать специфические В-лимфоциты, связавшие конкретный антиген, вызвавший данный иммунный ответ. При этом Тх₂ распознает с помощью CD4 молекулы антиген, ассоциированный с MHC II, адгезионными молекулами в данном случае являются CD40L и CD40. Вторым сигналом для активации В-лимфоцитов служит выделяемый Тх₂ IL-4, а также необходимо присутствие на мембране В-лимфоцитов иммуноглобулинового рецептора, связанного с антигеном. Активированные Тх₂ специфические В-лимфоциты начинают усиленно продуцировать соответствующие по специфичности антитела - иммуноглобулины.

Антитела могут участвовать в различных способах элиминации инфекционных агентов: опсонизации бактерий и усиления их фагоцитоза через FcR и CR1-рецепторы фагоцитов; нейтрализации бактериальных экзотоксинов; активации системы комплемента с последующим действием ее мембраноатакующего комплекса. Кроме того, специфические антитела класса IgA, присутствующие на поверхности слизистых оболочек (sIgA), препятствуют колонизации поверхности слизистых бактериями и участвуют в нейтрализации их токсинов.

Формирование механизмов саногенеза (выздоровления) при различных бактериальных инфекциях лежит в основе некоторых особенностей иммунитета, возникающего в течение таких заболеваний.

Так, при бактериальных инфекциях, возбудители которых продуцируют экзотоксин (дифтерия, столбняк ботулизм, газовая гангрена и др.) ведущую роль в формировании иммунитета играют образующиеся в организме антитела (антитоксины). Взаимодействие молекулы антитоксина и молекулы токсина может приводить к разным результатам:

· Блокаде рецепторного участка молекулы токсина и, вследствие этого, ограничению фиксации токсина на рецепторах клеток-мишеней;

· Прямой нейтрализации каталитического (энзиматического, токсического) участка молекулы токсина;

· к образованию иммунного комплекса с нейтрализацией токсического, рецепторного и (или) транслокационного участков (субъединиц) токсина. Такие комплексы фагоцитируются и утилизируются клетками макроорганизма. Однако антитоксические антитела не блокируют адгезию бактерий на поверхности клеток-мишеней и их колонизацию. Вследствие этого, искусственный антитоксический иммунитет не создает полной защиты макроорганизма и не предотвращает фиксацию бактерий на поверхности клеток-мишеней, колонизацию клеток и ткани, размножение бактерий.

В тех случаях, когда патогномоничные возбудители образуют экзотоксины (столбняк, дифтерия), антитоксины легко нейтрализуют токсические вещества, однако при первичной инфекции они могут синтезироваться слишком поздно и не в состоянии защитить организм.

При другой группе бактериальных инфекций (менингококковая инфекция, коклюш, легионеллез и др.) решающая роль принадлежит иммунному лизису и фагоцитозу бактерий. Образующиеся при этих заболеваниях IgG инициируют целый ряд антителоопосредованных биологических реакций:

а) при фиксации АТ на поверхности бактерий происходит активация комплемента по классическому варианту с образованием мембраноатакующего комплекса и последующим лизисом обнаженных участков мембран бактерий;

б) опсонизация бактерий антителами с последующим взаимодействием Fс - фрагментов антител с Fс - рецепторами макрофагов, что приводит к усилению поглотительной и периваривающей активности фагоцита;

в) образующийся комплекс «бактериальный АГ-АТ-С 1,4,2,3В» фиксируются на рецепторах макрофагов к С3В, что также ведет к усилению поглотительной активности таких комплексов фагоцитами;

г) нейтрализация антителами антифагинов, выделяемых бактериями наружу (фактор, препятствующий образованию фагоцитами псевдоподий; фактор, препятствующий миграции макрофагов) или входящих в состав их анатомических структур (М-протеин стрептококков, капсульные вещества пневмококков и др.).

Таким образом, формирующийся при менингококковой инфекции, коклюше, легионеллезе иммунитет зависит от уровня циркулирующих IgG, содержания и активности компонентов комплемента, а также от функционального состояния фагоцитов.

Иммунный ответ при инвазии внутриклеточных микроорганизмов Внутриклеточные паразиты, способны длительно существовать внутри фагоцитов и даже размножаться в них (туберкулез, туляремия, бруцеллез, листериоз и др.).

Основными механизмами, позволяющими бактериям осуществлять внутриклеточный паразитизм являются:

· Блокада фаголизосомального слияния (микобактерии туберкулеза);

· Резистентность бактерий к действию лизосомальных ферментов (гонококки, стафилококки);

· Способность бактерий быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (листерии).

Клеточный иммунитет имеет особое значение в тех случаях, когда реакции фагоцитоза оказываются несостоятельными, вследствие чего возникает персистенция патогенных бактерий, формируется скопление лимфоидных клеток и макрофагов (гранулема). Иногда это приводит к неспецифической стимуляции макрофагов, что обусловливает повышение резистентности к другим инфекциям. Например, при высоком уровне клеточного иммунитета против туберкулеза повышается устойчивость к грибам, простейшим, бруцеллам, листериям.

Следовательно, для заболеваний с длительным внутриклеточным пребыванием и размножением возбудителя (персистенция) характерно образование гранулем в пораженной ткани. Такие бактерии становятся недоступными для действия антител и гуморальных антибактериальных факторов. Механизм саногенеза и формирования иммунитета при таких заболеваниях связан, прежде всего, с образованием цитотоксических Т-лимфоцитов, оказывающих киллинг-эффект на клетки-мишени, содержание в них паразитирующих бактерий и маркированных рецепторами MHC-I, презентирующих антигены этих бактерий.

О сновная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (Micobacterium tuberculosis, грибов, простейших, вирусов), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных микробов переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Для элиминации таких микробов необходим специфический клеточно-опосредованный ответ.