Производные бензотиазепина

Бензотиазепин структурно близок к бензодиазепину, однако его производные отличаются по фармакологическому действию. К ним относится дилтиазем.

Дилтиазем

Diltiazem

М.м.=

(2S,3S)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-

1,5-бензотиазепин-4она гидрохлорид

Дилтиазем получают следующим образом. При конденсации 4-метоксибензальдегида с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии этилата натрия образуется оксирановая структура в виде этилового эфира 4-метоксифенилпропионовой кислоты. При конденсации его с 2-меркаптоанилином замыкается кольцо тиазепина. Заместители в положении N₅ и С₃ вводят в две стадии действуя диметиламиноэтилхлоридом и уксусным ангидридом

 

 

 

Дилтиазем представляет собой белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, мало растворим в спирте.

Для идентификации дилтиазема используют физико-химические методы и химические реакции.

УФ-спектр дилтиазема в водном растворе имеет максимум поглощения при 236 нм, в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной - при 237 нм, в метаноле - при 239 нм.

 

ИК- спектр дилтиазема должен иметь совпадение полос поглощения с полосами поглощения спектра стандартного образца или со спектром, прилагаемым к НД.

Удельное вращение должно быть в пределах от + 115 до + 120 ⁰ (1% водный раствор).

Препарат должен давать положительную реакцию на хлорид-ионы. Кроме того дилтиазем даёт реакции с осадительными реактивами.

Количественное определение дилтиазема проводят методом титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в смеси кислоты муравьиной и уксусного ангидрида в присутствии ртути ацетата.

Для фиксирования конца титрования рекомендуется потенциометрический метод

 

 

 

 

Дилтиазем относится к блокаторам кальциевых каналов, по действию близок к верапамилу, но сильнее влияет на гладкие мышцы сосудов. Его применяют при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии.

Назначают дилтиазем внутрь по 0,03г 3-4 раза в день.

Выпускается в таблетках по 0,03, 0,06 и 0,09 г или в виде лиофилизированного порошка во флаконах.

 

Производные дибензодиазепина

Дибензодиазепин содержит диазепиновый цикл, конденсированный с двумя бензольными циклами

Некоторые производныедибензодиазепина проявляют выраженное нейролептическое действие и нашли применение в психиатрии. Примером таких препаратов является азалептин или клозапин.

Клозапин

(Азалептин)

Clozapinе

М.м.= 326,83

11-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н-дибензо[в,е][1,4]-диазепин

Клозапин можно получить несколькими способами. Один из них приведен ниже. Исходный продукт 0-нитро-n-хлоранилин при взаимодействии с метиловым эфиром о-хлорбензойной кислоты образует дифениламинопроизводное, к которому по реакции замещения вводят остаток пиразина и далее после восстановления нитрогруппы и при действии

трихлороксида фосфора замыкается азепиновый цикл, образуется клозапин

 

 

клозапин

 

Клозапин – это кристаллический порошок зеленовато-жёлтого цвета, практически нерастворимый в воде, умеренно растворимый в спирте,

растворим в хлороформе.

Подлинность клозапина устанавливают по ИК-, и УФ-спектрам.

ИК- спектр должен иметь полоса поглощения, совпадающие с полосами поглощения спектра, прилагаемого к НД.

УФ-спектр клозапина в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной должен иметь полосу поглощения с максимумом при 240 нм и плечо в области от 290 до 300 нм.

Кроме того клозапин образует осадки с осадительными реактивами.

Количественное определение клозапина проводят титриметрическим методом с помощью 0,1 М раствора кислоты хлорной в среде безводной кислоты уксусной (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Клозапин проявляет сильное нейролептическое действие. Его назначают при острых и хронических формах шизофрении, психозах, расстройствах сна.

Выпускают клозапин в таблетках по 0,025 и 0,1 г и в виде раствора по 2 мл для инъекций.