Нарушения накопления жира в жировой ткани. Ожирение

Эти нарушения проявляются или в форме истощения как крайний вариант похудения, или в форме ожирения. Истощение (см. «Нарушения белкового метаболизма») наблюдается при недостаточном по отношению к энергетическим потребностям поступлении калорий с пищей. Хроническое превышение поступления калорий над энергетическими затратами приводит к дополнительному накоплению ТГ в жировой ткани – ожирению. По этиологии выделяют первичные и вторичные формы ожирения.

Первичное ожирение прежде рассматривалось как алиментарно-конституциональное. Эта форма ожирения связана с нарушением в системе липостата (массостата). Липостат – условное название системы, контролирующей постоянство веса тела. Липостат, гомеостаз обеспечиваются информационными взаимодействиями между гипоталамусом и жировой тканью (с ее гормонами) и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой). При первичном ожирении установочная точка этой системы смещается вверх, наблюдается относительная или абсолютная лептиновая недостаточность. В связи с этим изменяется пищевое поведение и образ жизни больного.

Вторичное ожирение – симптом, отражающий наличие в организме других заболеваний, нарушающих баланс запасания и расходования ТГ на фоне изначально ненарушенных отношений между гипоталамусом и адипоцитами. Чаще всего вторичное ожирение встречается при эндокринопатиях. Не следует смешивать вторичные формы ожирения – «диэнцефальные» и «гипоталамические» с первичной формой ожирения.

По рекомендации Майера, наиболее удачным критерием ожирения следует считать, избыток массы тела в 20 % для мужчин и 25 % – для женщин. Существует деление ожирения по типу накопления и форме расположения жира: гипертрофическое и гиперпластическое, андроидное (яблочное), гиноидное (грушевидное) и смешанное; с преимущественным накоплением в исцерального и подкожног о жира.

При гипертрофическом типе количество адипоцитов не увеличивается (3×10¹⁰), а растет размер клеток вследствие внутрицеллюлярного отложения жира – в каждом адипоците содержание жира увеличивается с 0,6 до 1,1-1,6 мкг. Эти формы ожирения более благоприятны, имеют позднее начало и превышение веса в 3-3,5 раза. При гиперпластическом типе количество адипоцитов растает с 3×10¹⁰ до 4,6×10¹⁰, а избыток массы тела может достигать 1000 %. Оно начинается рано (перинатальный и грудной период), и здесь большую роль играет наследственный фактор. Во взрослом организме дифференцировка фибробластов в адипоциты происходит в подростковом и преклимактерическом периоде и во время беременности. Важным профилактическим мероприятием считается правильная диета в указанные периоды и грудное вскармливание. Гиперпластическое ожирение имеет менее благоприятный прогноз.

Андроидный, или яблочный, тип ожирения характеризуется отложением жира на животе, груди и в органах брюшной полости; при гиноидном, или грушевидном, типе ожирения скопление жира наблюдается на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища. Андроидный тип ожирения сопровождается повышенной продукцией адипоцитами андрогенов и сочетается с развитием атеросклероза. При грушевидном ожирении в адипоцитах отмечается усиленная продукция эстрогенов, которые обладают антиатерогенными свойствами. Патогенность висцеральной формы ожирения характеризуется тем, что органные адипоциты выделяют больше контринсулярного кахексина. Продукты липолиза и эндокринной деятельности жировой ткани органов брюшной полости поступают по воротной вене прямо в печень, вызывая стеатоз.

Итак, более патогенными считаются гиперпластическое, андроидное, висцеральное ожирение. Менее патогенным, а, значит, более благоприятными являются гипертрофическая, гиноидная, подкожная формы ожирения.

У 20 % тучных людей патогенез первичного ожирения связан либо с абсолютной, либо с относительной лептиновой недостаточностью, которая встречается в 80 % случаев. В 1994 г. обнаружен пептидный гормон лептин, который вырабатывается адипоцитами в «сытом» состоянии в количестве, пропорциональном массе жировой ткани. Выработка лептина стимулируется инсулином, в меньшей степени, глюкортикоидами и зависит от размеров жировых клеток. Лептин действует на вентромедиальные ядра гипоталамуса, где находится центр насыщения, и вызывает продукцию тормозных сигналов (опосредованных глюкагоноподобным пептидом І), адресованных вентролатеральному центру голода. Кроме того, лептин стимулирует центр теплопродукции, обеспечивающий через норадренэргическую стимуляцию увеличение термогенеза. Поскольку норадренергический липолиз в жировой ткани активируется через α₃-адренорецепторы, у больных первичным ожирением с дефицитом лептина после приема пищи снижены основной обмен и термогенез.

Под влиянием лептина в центрах голода уменьшается выработка нейропептида Y. Этот нейропептид является гуморальным триггером аппетита и чувства голода. Он стимулирует пищевое поведение, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. В то же время, лептин стимулирует выработку глюкагоноподобного пептида Ι, подавляющего аппетит в центре насыщения на фоне снижения выработки нейропептида Y. Таким образом, по аналогии с механизмом развития ИЗСД и ИНСД первичное ожирение рассматривается как аддитивно-полигенная болезнь с первичным дефицитом выработки адипоцитами адекватных количеств лептина в ответ на инсулиновый стимул, либо вследствие потери адекватных количеств лептиновых рецепторов нейронами гипоталамуса. Во втором случае гипоталамус вырабатывает нормальное количество лептина, а нейропептида Y – в избытке. В связи с указанными механизмами выделяют лептинопенические и гиперлептинемические формы ожирения. Дети, у которых оба родителя были тучными, страдают ожирением в 78 % случаев; если болен один из родителей ожирение встречается в 56 % случаев. В семьях, где отец и мать не страдают избыточной массой тела, оно развивается не более чем у 14 % потомства. Чаще заболевают носители гена ГКГСВ₁₈. Безусловно, генетическая предрасположенность реализуется на алиментарно-гиподинамическом образе жизни индивидуума.

В патогенезе ожирения значительную роль приобретают нарушения прямой и обратной нейрогуморальной регуляции. С одной стороны, липогенез стимулирует выработку инсулина, α₂-адреномиметиков и глюкокортикоидов. В то же время, глюкокортикоиды усиливают липолиз. Их суммарный эффект зависит от пермиссивного действия катехоламинов на жировые клетки. Адипоциты разных органов имеют разнообразный набор гормональных и нейромедиаторных рецепторов. Поэтому при гиперкортицизме жир откладывается на лице, шее, в верхней части туловища, на животе, где таких рецепторов больше, а на конечностях его количество уменьшается.

Инсулин стимулирует синтез жиров из глюкозы, глюкагон действует противоположно. Липолиз в жировых депо осуществляется внутриадипоцитарной гормонозависимой липазой, опосредованной активностью аденилатциклазы, которая стимулируется участием адипоцитарных рецепторов. Например, норадреналин активирует липолиз через β₃-адренорецепторы. У лиц с первичным ожирением количество этих рецепторов на адипоцитах уменьшено.

При лечении β-адреноблокаторами можно столкнуться с развитием вторичного ожирения от понижения интенсивности липолиза. Липолиз стимулируют гормоны щитовидной железы и аденогипофиза – липотропин и другие дериваты проопиомеланокортина [АКТГ, МТГ, СТГ, лютеотропин (ЛТГ), тиреотропный (ТТГ)]. Поэтому при гипопитуитаризме с неповрежденными функциями гипоталамуса возможно развитие вторичного ожирения. У больных ожирением повышена активность ЛПЛ жировой ткани, их адипоциты с трудом расстаются с ЖК и глицерином. С другой стороны, сами адипоциты вырабатывают цитокины и некоторые гормоны. Они синтезируют фактор роста гемопоэтических клеток, кахексин (фактор некроза опухолей-α, или ФНО-α). Кахексин тормозит многие эффекты инсулина, снижает ответ тирозиновых протеинкиназ жировой и мышечной тканей на инсулин и таким образом сильно угнетает липогенез. Поэтому, согласно современной точки зрения, инсулинорезистентность у пациентов с ожирением связывают с повышенной продукцией кахексина адипоцитами, который обладает контринсулярным действием.

Адипоциты главным образом из жира нижней половины тела синтезируют значительное количество эстрогенов, превращая в них андрогенные предшественники. Для девочек в пубертатном возрасте и пожилых женщин – это важный источник женских половых гормонов. Повышенная продукция эстрогенов жировой тканью у мужчин определяет расстройства половой функции, гинекомастию, не «мужские» поведенческие стереотипы. У женщин избыток эстрогенов стимулирует развитие гормонозависимых опухолей молочной железы и матки. Более того, гиперинсулинизм при ожирении благоприятствует развитию поликистоза яичников, а усиленное превращение андрогенов в эстрогены у тучных женщин способствует увеличению продукции половыми железами мужских сексуальных гормонов, которые у таких пациенток вызывают гирсутизм.

У пациентов с первичным ожирением имеется множество гормональных и метаболических особенностей: гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью, ограниченная секреция СТГ и чувствительность тканей к тиреоидным гормонам, гиперкортицизм, гиперурикемия, гипернатриемия, гипергидратация и наклонность к ацидозу. Кроме того, установлено, что секреция эндогенных опиатов в процессе еды, создающая эмоциональное удовлетворение, значительно усилена у лиц обоего пола с первичным ожирением, т.е. булимия имеет гормональную основу, а некоторые молодые женщины буквально «сексуализируют» акт еды. Вероятно, из-за дефицита опиатных пептидов многие похудевшие пациенты испытывают дисфорию, обсессивные неврозы. В связи с изложенным первичное ожирение невозможно лечить лишь с помощью диетотерапии и лечебной гимнастики, поскольку оно сопровождается множеством гормональных и метаболических расстройств, которые в полном объеме после похудания не восстанавливаются.

Вторичное ожирение является следствием первичных нейроэндокринных нарушений, не связанных с первичным дефектом лептина и лептиновых рецепторов. В настоящее время принята следующая классификация вторичного ожирения: центральные формы (гипоталамо-гипофизарные, а по старой классификации – церебральные) и периферические (ранее – гормональные). Мы не будем останавливаться на механизмах вторичного ожирения, поскольку нейроэндокринные нарушения, их вызывающие, являются предметом изучения патофизиологии эндокринной системы. Ограничимся лишь перечислением ряда известных болезней, вызывающих вторичное ожирение. Центральные формы вторичного ожирения наблюдаются при следующих патологических состояниях:

· синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла;

· синдром Прадер-Вили;

· адипозо-генитальная дистрофия Бабинского-Фрелиха;

· базофильная аденома гипофиза (болезни Иценко-Кушинга);

· синдром Пархона;

· юношеский диспитуитаризм;

· гипофизарный нанизм;

· отравление коллоидным зонатом;

· изолированный гипопитуитаризм;

· травмы, опухоли, инсульты, гемобластозы и энцефалиты с повреждением вентролатерального гипоталамуса;

Периферические формы вторичного ожирения наблюдаются при таких патологических состояниях, как:

· гиперкортицизм (синдром Иценко-Кушинга, кушингоид вследствие кортикостероидной терапии);

· ИНСД;

· гипогонадизм;

· гиперинсулинизм;

· дуоденальная недостаточность;

· тимико-лимфатический статус;

· синдром поликистозных яичников;

К изложенному добавим несколько обстоятельств, связанных с эндокринными функциями ЖКТ и важных для анализа патогенеза ожирения. Кишечные гормоны энтериновой системы (особо активно в отношении 12-перстной кишки) выделяются в ответ на прием пищи и подавляют чувство аппетита. Одна из активных фракций пептидов 12-перстной кишки, угнетающая активность центра голода, названа арэнтерином, но она не выделена в чистом виде. Сильным ингибитором центра голода является холецистокинин. Менее активными ингибиторами являются бомбезин, соматостатин, сатистин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид, инсулин.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз — хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий, характеризующееся пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови — гладкомышечных, макрофагов, тромбоцитов, фибробластов — на патологические липопротеиды, с формированием в интиме атером. Прогрессирование атером приводит к вовлечению медии и к осложнениям (изъязвление, кальциноз, тромбоз и эмболия, аневризмы, кровотечения). Атеромы становятся источником вазоконстрикторных эйкозаноидов. Извращается реакция пораженного сосуда на вазомоторные стимулы, и появляется тенденция к спазмам с затруднением вазодилатации. Следствием этих процессов являются ишемические поражения органов.

Атеросклероз как специфическую разновидность артериосклероза, при котором происходит отложение липидов в сосудистой стенке крупных артерий эластического типа, впервые выделил Ф. Маршан (1904). Помимо атеросклероза, в эту категорию включают артериосклероз Мёнкеберга и артериолосклероз. В отличие от атеросклероза, эти процессы первично охватывают медию, наблюдаются в средних и малых артериях мышечного типа или в артериолах, а также не связаны с накоплением липопротеидов. Артериосклероз Мёнкеберга, сопряжен с кальцификацией или даже оссификацией медии мышечных артерий, но эти изменения не затрагивают эндотелий и значительно меньше сказываются на кровотоке, чем атеромы. Гиалиновый артериолосклероз типичен для диабетической микроангиопатии и последствий хронической гипертензии. Гиперпластический артериолосклероз наблюдается при наиболее тяжелых хронических гипертензиях и ведет к фибриноидному некрозу артериол. Таким образом, отличия атеросклероза от других видов артериосклероза существенны, хотя эти процессы в средних артериях могут комбинироваться у одного и того же пациента. Атеросклероз — одна из главнейших медицинских проблем XX столетия. В Европе и Северной Америке данное заболевание с его последствиями и осложнениями служит ведущей причиной смертности населения. Доля этой болезни в структуре смертности в отдельных странах в 60-70-е годы превышала 60%. В России, Великобритании, скандинавских странах и поныне эпидемиологическая картина остается, практически, столь же тревожной, как и в 70-е годы. Весьма низкая поражённость атеросклерозом наблюдается в странах Африки, в Азии. Атеросклероз чаще всего встречается у белого городского населения Северной и Средней Европы и Северной Америки. Он поражает и негроидов, но сравнительно редок среди монголоидов. В происхождении межпопуляционных различий по частоте атеросклероза и его осложнений роль климата минимальна. Значительно больше поражённость этой болезнью зависит от особенностей питания и образа жизни населения, социально-экономических факторов. Доказана прямая корреляция между уровнем потребления холестерина, насыщенных жиров и сахара и частотой атеросклероза. Зарегистрировано обратное соотношение между количеством в диете непредельных жиров, пищевых волокон, антиоксидантов, социальных факторов и смертностью от ИБС. Очевидно, огромное значение имеет разная распространенность патологических аллелей генов апопротеинов и неодинаковая частота наследственных гиперлипопротеинемий у населения разных регионов. Так, ген ЛП наиболее распространен именно в высоко-пораженных атеросклерозом скандинавских популяциях. Семейная наследственная гиперхолистеринемия очень часто встречается среди англосаксов и кельтских народов, но практически отсутствует среди монголов. Именно особенности эпидемиологии атеросклероза послужили одной из главных основ для заключения экспертов о том, что уровень общественного здоровья определяется, в первую очередь, особенностями образа жизни, экологии и генофонда популяций, а только во вторую очередь зависит от состояния системы здравоохранения.

Этиология атеросклероза. Модели и факторы риска. После идентификации атеросклероза, как формы артериосклероза, связанной с липидными отложениями в сосудах, доказали, что это двоякопреломляющие липиды, в которых много холестерина. В 1910 г. А. Виндаусу удалось определить главный компонент атеросклеротических липидных отложений, доказав, что атероматозные бляшки содержат холестерин и его эфиры. Согласно оригинальной трактовке Н.Н. Аничкова, инфильтрационныймеханизм состоит в том, что плазменные липиды, содержащие ХН, просачиваются по направлению от эндотелия к адвентиции. В норме они используются для энергетических целей или удаляются через лимфатическую систему. При избытке поступления липидов и, особенно, ХН, механизмы удаления не успевают за накоплением и формируется липидоз – первая стадия атеросклероза. Н.Н. Аничкову (1915) принадлежит заострённая формулировка «Без холестерина не может быть атеросклероза». После длительных экспериментов на курах, голубях, Н.Н. Аничков счел возможным сохранить этот канонический принцип.

В последующем Н.Н. Аничков и С.С. Халатов (1946) трансформировали теорию в инфильтративно-комбинированную, придающую решающее значение в патогенезе не пищевому холестерину, а, скорее, эндогенному в зависимости от липидно-белковых отношений в плазме. Дж. Гофман (1954-1961), Д.С. Фредериксон (1967) дополнили теорию ведущей ролью дислипопротеинемий в патогенезе атерогенеза. Возник краеугольный постулат «без атерогенных липопротеидов не будет атеросклероза».

Существует и стрессорная (нейрогенная) модель атеросклероза (Г. Селье, Дж. Стэмлер). Она хорошо вписывается в липидную теорию. Дело в том, что теоретические взгляды авторов прототипической алиментарной модели атеросклероза разошлись. В годы Второй мировой войны чешскому патологоанатому Ф. Благе удалось показать, что у умерших узников нацистского концлагеря Дахау, подвергавшихся тяжелейшим хроническим стрессам, выраженный атеросклероз присутствовал, даже несмотря на резкое обеднение их тюремной диеты ХН и насыщенными жирами.

Модель атеросклероза, по Я. Ватанабэ – генетическая. Этим японским ветеринаром была выведена чистая линия гомозиготных кроликов с дефектом рецептора апо-В/Е-зависимых липопротеидов, аналогичным наблюдаемому у пациентов с семейной наследственной гиперхолестеринемией. У животных безо всякой липидной нагрузки, уровень ХН в крови был повышен в 6-13 раз. Тяжелый атеросклероз, очень похожий по морфологии на человеческий, развивался уже на протяжении 2-3 мес. жизни, а через 5 месяцев регистрировалась ИБС. Животные гибли от инфаркта миокарда, не доживая до трехлетнего возраста. Венгерские авторы С. Гёро и М. Бихари-Варга, а также отечественные патологи Ю.Н. Зубжицкий, А.В. Нагорнев и А.Н. Климов (1979) показали возможность воспроизведения атеросклеротических поражений сосудов у кроликов путем иммунизации их ЛП. Существуют альтернативные теории – инфекционные, доказывающие провоцирующую роль некоторых инфекций – вирусы, в том числе герпес, хламидиоз; иммунопатологические – как позднее осложнение повреждения эндотелия.

Основным результатом моделирования атеросклероза и множества эпидемиологических исследований было выделение факторов риска этой болезни. В настоящее время установлена связь атеросклероза с 246 различными факторами риска. Некоторые из них, практически, не подлежат профилактической коррекции или отмене, например, принадлежность к мужскому полу, наличие ряда неизлечимых генетических заболеваний. Главными факторами риска атеросклероза считаются пять:

· дислипопротеинемии (как наследственные, так и приобретенные),

· гипертензия (особенно, у лиц старше 50 лет),

· курение (притом, в первую очередь, именно сигарет),

· сахарный диабет (особенно, инсулиннезависимый тип),

· принадлежность к мужскому полу.

В списке основных «мягких» факторов риска – ожирение, гиподинамия, хронический стресс и соревновательно-стрессорный тип жизнедеятельности, гиперурикемия, переедание сладкого, гиперинсулинизм, гипергомоцистинемия, фолациновый гиповитаминоз, гипервитаминоз D, использование пероральных противозачаточных средств, мягкая вода, геохимические особенности, связанные с обеспеченностью организма рядом микроэлементов, тромбофилитические состояния. Заслуживают особого выделения «тяжелые» факторы риска:

Дислипопротеинемии: с 1) высоким содержанием генетически аномальных форм апопротеина (а); 2) аномалиями других апопротеинов, в частности – апопротеина Е; 3) высоким уровнем ЛПНП, ЛППП (при ГЛП III типа), ЛПОНП, остаточных частиц ХМ (при ГЛП III типа); 4) понижением уровня ЛПВП.

Гипертензия как фактор риска изучалась А.Л. Мясниковым. Он расценивал атеросклероз и гипертоническую болезнь как «весьма близкие по своему происхождению заболевания, как возможные варианты течения процесса с общей этиологией. В связи с этим им подчеркивалась роль общих патогенетических звеньев этих болезней (хронический стресс), а также их взаимное влияние. Гипертензия повышает риск развития атеросклероза в связи с усилением инфильтрации сосудистой стенки ЛП при повышенном давлении. Большое значение имеет и повреждение эндотелия гемодинамическими факторами, необходимое для начальной активизации проникновения ЛП в сосудистую стенку и для стимуляции тромбоцитарных факторов атерогенеза. Весьма существенное значение имеет повышение диастолического давления. Доказано, что успешное лечение гипертензии понижает скорость развития атеросклероза и риск его осложнений.

Курение как фактор риска атеросклероза опосредует своё пагубное действие несколькими путями. Во-первых, у курящих меньше продукция антиатерогенных ЛПВП. Затем курение приводит к повреждению эндотелия компонентами дыма. У курящих в повышенных титрах обнаружены аутоантитела к эндотелию. Широко известно наличие в табачном дыме мутагенов. Важным фактором, усугубляющим атерогенез, служит гипоксия, индуцированная курением и связанная с выраженной карбоксигемоглобинемией.

С ахарный диабет является важным комплексным фактором риска атеросклероза. При наличии диабета риск ИБС в среднем возрастает более чем в 2 раза. Если в норме принадлежность к женскому полу в 3-5 раз снижает риск развития основных сердечных осложнений атеросклероза в репродуктивном возрасте, то при наличии СД частота ИБС и инфаркта миокарда у мужчин и женщин этого возраста выравнивается. Инфаркт миокарда – самая частая причина смерти пациентов с ИНСД (37 %). Инсулин способствует отложению жира в жировой ткани и ограничению его утилизации. ИЗСД и ИНСД ускоряют липолиз и увеличивают содержание неэтерифицированных жирных кислот в крови. У пациентов с ИЗСД наблюдается ожирение печени, несмотря на общее исхудание. Большое значение имеет обнаруженное у больных ИЗСД повышение концентрации особо атерогенного ЛП (а), стимулирующего тромбогенез и коагуляцию. Сама глюкоза также может иметь атерогенное действие. Гиперинсулинемия – важный самостоятельный фактор риска атеросклероза, аддитивный по отношению к гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и независимый от них. Считается, что избыток инсулина ускоряет пролиферацию клеток сосудистой стенки. Инсулин способствует задержке натрия и воды в организме, а, значит, и гипертензии, ускоряющей атерогенез.

Повсеместно атеросклероз быстрее развивается у мужчин. Принадлежность к сильному полу считается значительным фактором риска во всех возрастных группах до 65 лет. Решающее значение имеет различие в содержании половых стероидов. Эстрогены, уровень которых у мужчин существенно ниже, способствуют продукции антиатерогенных ЛПВП. Андрогены увеличивают уровень ЛПНП.

Тучность повышает риск развития атеросклероза, особенно у молодых людей, в возрастных группах до 50 лет. Ее действие связывают с ГЛП, гиподинамией, гипертензией и инсулинорезистентностью, которые сопряжены с ожирением.

Низкая жесткость воды способствует активизации кальций-задерживающих и натрий-сберегающих механизмов клеток и известна как фактор риска гипертензии, а через нее – и атеросклероза.

Диетические особенности. Развитию атеросклероза способствуют диеты, богатые холестерином, насыщенными жирами и легкоусвояемыми углеводами, в то же время бедные полиеновыми кислотами, пищевыми волокнами, антиоксидантами и некоторыми незаменимыми факторами.

Патогенез атеросклероза. Еще в XVII I веке А. Галлер обнаружил «жировые отложения в стенке артерий», которые назвал атеромами. Задолго до выделения атеросклероза как самостоятельной нозологической формы К. Рокитанскии, описав атеросклеротические поражения интимы аорты, истолковал их как результат «инкрустации» фибрина и компонентов тромбов в сосудистую стенку из крови – теория дискразии. Замечательными догадками венского патолога были идея о плазменном, а не сосудистом происхождении «наслоений», которые он обнаружил, а также мысль о связи между свертыванием крови — и генезом этих образований. Р. Вирхов придерживался мнения, что атеросклеротические изменения вызываются внутренними процессами в самой сосудистой стенке и считал важными для их возникновения механизмы воспаления. В своей последующей эволюции учение об атеросклерозе унаследовало вполне обоснованную мысль основателя целлюлярной патологии о решающем вкладе самих клеток сосудистой стенки в происхождение атером, а также о большой роли воспалительных цитокинов, активированных макрофагов и факторов роста при атерогенезе. Большое значение в становлении теоретических представлений о механизмах атеросклероза имели представления Р. Тома (1886), придававшего решающую роль в атерогенезе гладким мышцам сосудов, и А. Йореса (1904), верно определившего интиму как место локализации начальных поражений и ключевых событий при атеросклерозе. Согласно инфильтрационной теории атерогенеза Н.Н. Аничкова, атеросклероз развивается в результате превышения поступления пищевого ХН, используемого для энергетических целей бессосудистой зоной артерии, над его утилизацией, при недостаточности дренажной функции vasa vasorum и лимфатических сосудов. Морфогенез атеросклероза – это деление атеросклеротических поражений на последовательно сменяющие друг друга стадии: 1) долипидные изменения, 2) липидоз, 3) липосклероз, 4) атероматоз и атерокальциноз. Позже Н. Н. Аничков и, в первую очередь, С.С. Халатов (1946) трансформировали инфильтративную теорию в инфильтративно-комбинационную, придающую решающее значение в атерогенезе не пищевому ХН, а судьбе эндогенного ХН, которая нарушается в зависимости от белок/липидных взаимоотношений в крови и от расстройства действия нейроэндокринных регуляторных механизмов. В конце 40-х годов возродилась тромбогенная теория атерогенеза. Ее ключевое звено – эволюция атером как процесс инкрустации и организации микротромбов и фибриновых масс. Современный (синтетический) вариант инфильтративно-комбинационной теории концепцию атеросклероза впервые в развернутом виде сформулировали Р. Росс, А. Гломсет, А. Готто и Р. Джексон и охарактеризовали ее как «теорию ответа на повреждение» (1976). Приводим современную классификацию атеросклеротических поражений у человека, разработанную в 1995 г. Х.К. Стари и принятую кардиологическими обществами ряда стран:

· Тип I – начальные поражения, характеризуются изменениями в эндотелии и наличием отдельных пенистых клеток макрофагального происхождения.

· Тип II – липидные полоски, характеризуются преимущественно внутриклеточным депонированием липидов в скоплениях пенистых клеток макрофагального и гладкомышечного происхождения.

· Тип III – переходные поражения, сходные с II типом, но имеющие некоторое количество внеклеточных липидных депозитов.

· Тип IV – атеромы, располагают значительным ядром внеклеточных липидов.

· Тип V – фиброатеромы, отличаются наличием фиброзной «крышки» над липидным ядром, могут кальцифицироваться или бывают преимущественно фиброзными. Фиброатеромы растут за счет пролиферации гладкомышечных элементов и синтеза ими коллагена, эластина и ГАГ.

· Тип VI – осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты, вторичное тромбообразование, растут при участии механизмов кровоизлияний и интрамурального тромбоза, часто проникают в медию. Возникают не только из поражений V, но и IV типов.

Клинические симптомы осложнений атеросклероза характерны только для V-V1 типов, но иногда могут быть при богатых липидами и активными макрофагами поражениях IV типа. Атеросклероз охватывает в наибольшей степени ряд артериальных сосудов, в которых сильнее всего выражена механическая нагрузка на стенку. В первую очередь, это – абдоминальная аорта, находящаяся, по меткому выражению В. Кумара, «между молотом пульса и наковальней позвоночника». В пораженных артериях могут быть выделены долипидная, ранняя липидная, поздняя и осложненная стадии атерогенеза.

Ранние поражения наблюдаются с начала первой декады жизни. Это долипидные изменения интимы (которые обнаруживают даже в артериях годовалых детей), липидные пятна, липидные полоски. Долипидные изменения неспецифичны, могут вызываться как самой ГЛП, так и другими факторами – гипертензией, колебаниями гемодинамических характеристик потока крови (в местах бифуркации, изгибов, сужений и ветвления сосудов, около полулунных клапанов), курением, иммунопатологическими реакциями, гипоксией, вирусной инфекцией, бактериальными эндотоксинами, гипервитаминозом D, другими ядами, например, свинцом и кадмием. Так или иначе, существенно то, что для запуска атерогенеза не нужна десквамация эндотелия. Достаточно активации эндотелия и экспрессии на его поверхности под воздействием многих выше перечисленных факторов, в частности, лизофосфатидилхолина патологических липопротеидов, молекул клеточной адгезии. Это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости. Внешне данный процесс может проявляться в разрыхлении и истончении защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов. Межэндотелиальные щели расширяются. Субъэндотелиальный слой интимы отекает, происходит разъединение его клеток и волокон. Происходит не только адгезия, но и усиленное проникновение моноцитов в интиму, где они ведут себя как активированные макрофаги.

Макрофаги и эндотелий, а при десквамации эндотелия на ранних или последующих стадиях атерогенеза также и активированные тромбоциты вырабатывают ряд медиаторов воспаления, среди которых эндогенные окислители и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции гладкомышечных клеток. Под влиянием эндогенных окислителей ЛПНП и ЛПОНП, проникновение которых в интиму усилилось еще на стадии дисфункции эндотелия, подвергаются трансформации, в частности, окислению и взаимодействию с продуктом активации кровяных пластинок малоновым диальдегидом. Эти производные ЛП усиленно захватываются «мусорными» рецепторами макрофагов и мигрирующих из медии гладкомышечных клеток, трансформирующихся под действием местных цитокинов и ЛП в макрофагоподобные миоинтимациты. Макрофаги при этом приобретают пенистый вид.

Липидные пятна – это не возвышающиеся над поверхностью эндотелия желтоватые точки диаметром до 1,5 мм мягкой консистенции. К началу второй декады жизни они могут переходить в удлиненные образования шириной до 3 мм и длиной до 15 мм, иногда слегка приподнятые над эндотелием. Это липидные полоски. И те, и другие представляют скопления пенистых клеток миоцитарного и макрофагального происхождения, в которых изобилуют внутриклеточные липиды, богатые олеатом ХН. Рядом находятся лимфоциты. В данной стадии не отмечается больших скоплений внеклеточных липидов, хотя могут появляться вследствие гибели пенистых клеток их отдельные экстрацеллюлярные капли. Эта стадия изменений встречается очень часто в артериях молодых людей и даже детей, причем и в тех регионах, где осложнения атеросклероза являются редкостью. Последующие стадии поражений относятся уже к глубоким или поздним. К ним принадлежат переходные поражения – атеромы, фиброатеромы и фиброзные бляшки. Решающими отличиями глубоких поражений являются:

· Наличие значительных скоплений внеклеточных липидов (начиная со стадии III). Постепенно отложение экстрацеллюлярных липидов увеличивается, и в них повышается доля свободного ХН и близких к плазменным по составу линолеатов ХН. На стадии IV атерома уже имеет липидное ядро.

· Активная пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного вещества и формирование фиброзной «крышечки» над ядром липидов (начиная со стадии V). Ядра и крышки могут быть в одной фиброатероме и множественными. В фиброатеромах, где преобладают пенистые клетки макрофагального генеза и макрофаги, внеклеточных липидов много. Если пенистые клетки в основном миоинтимацитарного происхождения, фиброзные изменения могут преобладать, и бляшка выглядит как фиброзная.

· Анатомически все поздние стадии имеют поверхность, выступающую в просвет артерии. Они в различной степени нарушают гемодинамику и снижают тромбо-резистентность сосуда как вследствие механических причин и экспрессии молекул клеточной адгезии, так и в связи с продукцией из липидов атеромы лейкотриенов, обладающих вазоконстрикторной и тромбогенной активностью. Это может вовлекать новые тромбоциты и лейкоциты, добавляющие свои цитокины и иные медиаторы, которые усиливают пролиферативно-синтетический ответ клеток интимы.

· ИЛ-1, ФНО-α, и моноцитарный хемотаксический белок 1 рекрутируют в интиму из крови новые лейкоциты и тромбоциты, усиливают адгезивность и продукцию цитокинов эндотелием.

· Ряд цитокинов клеток интимы и крови [среди них ИН-1, эндотелин-1, тромбин, ЛП (а), тромбоцитарные факторы роста гладких мышц, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста (ТФР-α), фактор роста эпидермиса] стимулируют пролиферацию и эндоцитотическую активность, а также биосинтез белков и ГАГ соединительной ткани и миоинтимацитов. Тромбоцитарный фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в интиму. Данный цитокин выделяют не только кровяные пластинки, но также активированные эндотелиоциты и макрофаги. Поэтому прогрессия липидных пятен и полосок в атеромы и фиброатеромы может проходить как с потерей эндотелиального слоя и значительным тромбообразованием, так и под сохраненным эндотелием при минимальном участии тромбоцитов.

Экспрессия «мусорных» рецепторов на поверхности клеток интимы усиливается под действием отдельных цитокинов, а также самих ЛП. Большое значение имеет снижение на этой стадии процесса местной продукции гепариноподобных ингибиторов пролиферации, кейлонов и трансформирующего фактора роста. Понижается продукция окиси азота, которая в норме служит антипролиферативным регулятором для ГМК артерий.

Дренажные механизмы сосудистой стенки, связанные с ЛПВП, также используются предельно относительно их ограниченной у лиц с предрасположенностью к атеросклерозу мощности, или испытывают затруднения в связи с тем, что часть ЛП иммобилизируется в составе нерастворимых комплексов в сосудистой стенке. В этих условиях, клетки интимы подвергаются опасности, из-за избытка в их мембранах свободного ХН. Часть из них некротизируется, так как их мембраны понижают свою жидкостность и проницаемость и меняют фазовое состояние, а, значит, страдают метаболические возможности всей клетки. ХН из состава некротизированых клеток входит в липидное ядро атером в виде игольчатых кристаллов, но может повторно захватываться макрофагами. Сходным образом как проявление несовершенной адаптации трактуется и усиленный синтез пенистыми клетками гликозаминогликанов и протеогликапов, а также коллагена, эластина и гликопротеидов межклеточного вещества.

Адаптивная ценность фиброзных изменений доказывается прижизненными наблюдениями за состоянием пораженных различными поздними атеросклеротическими изменениями коронарных артерий. Доказано, что средние и малые по размеру бляшки, богатые липидами, намного чаще, чем большие фиброзные бляшки, богатые ГАГ и эластином, вызывают спазм коронарных сосудов и приступы ИБС. ГАГ и ЛП приводят к атерокальцинозу. Комплексообразование ГАГ и ЛП, в конечном итоге, ослабляет антигемостатическое действие ГАГ и снижает тромборезистентность сосуда. Доказано, что при наличии атером любого вида артерии менее способны к генерации окиси азота и вазодилататорным ответам, но более склонны к вазоконстрикции. В общем, считается, что комплексообразование ЛП с хондроитинсульфатами, особенно хондроитинсульфатом В, приводит к формированию крупномолекулярных связанных со склеропротеинами комплексов, трудно выводимых из сосуда. В то же время, комплексообразование ЛП с гепарином и гиалуроновой кислотой дает комплексы с более благоприятными для адаптации сосудистой стенки свойствами. Все вышеописанные фибропластические реактивные процессы изменяют атеромы и фиброатеромы и приводят к появлению осложненных поражений, к которым относятся кальцификация, расщепление или изъязвление бляшки, разрыв сосудов, новообразованных по периферии атеромы. Эволюция бляшки в крупнейших артериях может закончиться прорывом в медию и формированием атеросклеротической аневризмы (чаще всего, дистальной части аорты, ниже места отхождения почечных артерий).

С целью напоминания общей динамики развития атеросклеротических поражений приводим и краткую характеристику трёх этапов развития атеросклероза, по У. Фъюстеру (1992):

I – стадия эндотелиального повреждения. Характеризуется утолщением и альтерацией эндотелия, активацией и прилипанием макрофагов, усиленной липопротеидной инфильтрацией интимы.

II – стадия поражения интимы. Характеризуется активацией тромбоцитов, присутствием ряда цитокинов, миграцией из медии ГМК, пенистой трансформацией интимацитов, их пролиферацией и синтезом элементов межклеточного вещества соединительной ткани, формируется фиброзная капсула.

III – стадия интимомедийного поражения. Характеризуется появлением разрывов капсулы, геморрагией, активным неоангиогенезом. Формируются кальциноз, интрамуральный и пристеночный тромбоз, в крупнейших сосудах – аневризмы.

В современном понимании, атеросклероз представляет собой процесс, который начинается с изменений эндотелия крупных артерий. Эти изменения вызываются как патологическими ЛП, так и иными факторами. Они приводят к миграции в интиму из крови и медии клеток, которые под влиянием ЛП и местных цитокинов претерпевают пенистую трансформацию, пролиферируют, ведут себя как активные макрофаги и синтезируют компоненты межклеточного вещества. Это приводит к появлению и эволюции атером, изменяющих тромборезистентность сосуда и его ответ на регуляторы кровотока. В конечном счете, развиваются ишемические осложнения.

Справедливости ради, упомянем о наличии других гипотез. Моноклональная гипотеза принадлежит американским авторам Э.П. Бендитт и Дж.М. Бендитт (1973, 1988). Согласно этим представлениям, атеросклероз – клональный неопластический процесс, который возникает в результате соматической мутации в артериальных гладкомышечных клетках по типу доброкачественных лейомиом. Расселение мутантных клеток с током крови ведет к распространению атеросклероза, по аналогии с метастазированием. В поддержку этой гипотезы говорят факты, свидетельствующие, что во многих атеромах пенистые клетки – потомство одной клетки-предшественницы, то есть они моноклональны или олигоклональны.

Здесь уместно охарактеризовать инфекционные теории атерогенеза. К.Г. Фабрикант интерпретировал некоторые атеросклеротические поражения у животных как результат герпетической инфекции (1985). Помимо подозрений о роли вирусной инфекции в генезе атеросклероза, имеются эпидемиологические и иммунологические данные, позволяющие предполагать, что известную роль в провоцировании атерогенеза могут играть некоторые формы хламидиоза и их поздние иммунопатологические осложнения, поражающие эндотелий.

К моноклональной гипотезе близка теория очагового клонального старения как причины атерогенеза. Известно, что еще И.В. Давыдовский (1969) отождествлял некоторые проявления атеросклероза и возрастные изменения сосудов. Теория клонального старения постулирует, что из-за старения и гибели клеток медии, в которых накапливаются соматические мутации, прекращается или ослабевает выработка этим слоем артерий локальных антипролиферативных сигналов, сдерживающих размножение интимацитов. Это и служит толчком к началу атерогенеза (Э. Бирман, 1994).

Г. Селье (1960) и Дж. Стэмлер (1961) считали атеросклероз болезнью адаптации и придавали решающую роль в его развитии хроническому стрессу, в частности, вызванному факторами цивилизации. Выше уже было показано, что стрессорная концепция атерогенеза вполне интегрируется в липидную теорию, а, тем более, - в концепцию ответа на повреждение.

К. де Дюв (1974) был автором лизосомальной теории атеросклероза, отводившей ему место среди других лизосомальных болезней накопления. Наблюдения за больными первичным ксантоматозом Вольмана не вполне подтверждают эту гипотезу. К тому же, накопления липидов в пенистых клетках оказались, скорее, внелизосомальными, цитоплазматическими.