Патофизиология липидного обмена

С семидесятых годов ХХ века основное внимание в исследованиях обмена веществ занимает проблематика нарушений метаболизма липидов. Причиной тому – высокая частота наследственных и приобретенных расстройств жирового обмена у населения развитых стран По данным ВОЗ, не менее 10 % жителей планеты (а в Европе и Северной Америке – более 20 %) страдают дислипопротеинемиями. До 1-2 % европейцев поражено семейной наследственной гиперхолестеринемией, более 50 % женщин и мужчин, а также не менее 10 % детей страдают различными формами и степенью ожирения. Около 50 % общего уровня смертности обусловлено сердечно-сосудистыми заболеваниями, патогенетической основой которых служит атеросклероз. В России в 2002 г. смертность от сердечно-сосудистой патологии составила 56 %.

Ведущим механизмом этой патологии является нарушение жирового метаболизма. Использование современных научных достижений патофизиологии липидного обмена привело к впечатляющим успехам в истории медицины – к концу 80-х годов в Северной Америке смертность от ишемической болезни сердца снизилась на 60 %.

Понятие о липидах организма и пищи. Липиды – большая группа органических соединений с характерными признаками: нерастворимые в воде, растворимые в эфире, ацетоне, хлоруглеродных растворителях, содержат высшие алкильные радикалы, имеют строение сложных эфиров с участием жирных кислот и спиртов.

Простые липиды содержат в своем составе только углерод, водород и кислород и гидролизуются на жирные кислоты (ЖК) и спирты. К ним относятся ЖК, глицериды [в частности, триацилглицериды (ТГ), т.е. нейтральные жиры], липоспирты [холестерин (ХН), ретинол, кальциферол, эфиры ХН], воска (ланолин, спермацет).

Сложные липиды в дополнение к составу уже указанных химических элементов содержат азот, а часто – фосфор и серу. Примерами сложных липидов являются фосфолипиды (ФЛ), включая глицерофосфолипиды, сфинголипиды и гликолипиды (в том числе ганглиозиды, сульфатиды и цереброзиды). Наличие сложных группировок у липидов обеспечивает их гидрофильность, а углеводородных групп – гидрофобность. Степень выраженности этих свойств оценивается уровнем амфифильности липидов. Нейтральные жиры слабо амфифильны, поэтому депонируются в безводной среде. Глицерофосфолипиды сильно амфифильны, поэтому в водной среде могут образовывать бислой, обращенный гидрофильными остатками в водную фазу, а гидрофобными – внутрь.

Особенности строения различных липидов определяют их основные функции:

· резервно-энергетическая, в основном обеспечивается ТГ;

· мембранообразующая, связанная с метаболизмом глицерофосфолипидов;

· рецепторно-посредниковая, обеспечивается гликолипидами, особенно их представителями – гликосфинголипидами;

· регуляторно-сигнальная, опосредованная липоспиртами (химическая основа стероидов).

Общеизвестно, что основным энергоресурсом в организме является жир. Его запасы составляют 16–23 % всей массы тела. Из общего количества липидов в организме (10-16 кг) около 2 кг включено в клетки нежировой ткани (конституциональный жир), остальная масса находится в адипоцитах (липоцитах), причем одна половина объема – в подкожно-жировой клетчатке, другая – в сальнике и жировой ткани висцерального отсека тела. Количество адипоцитов детерминировано генетически, а их размер определяется полом, возрастом, воздействием регуляторных и метаболических факторов. Число жировых клеток относительно постоянно и с возрастом не меняется. У женщин их больше, чем у мужчин. В организме молодых людей их количество приближается к 3×10¹⁰, содержание жира в каждом адипоците близко к 0,6 мкг, а у лиц с ограниченной физической активностью – 4,6 ×10¹⁰. Теплотворная способность жиров намного выше углеводов. Так, при распаде одной молекулы пальмитата выделяется 130 молей АТФ, а при окислении одного моля глюкозы – 38 молей АТФ. Для энергетических нужд некоторые органы (например, миокард) используют в основном ЖК и дериваты липидов, например кетоновые тела, и глюкозу (мозг). Скелетные мышцы метаболизируют ЖК при обычной нагрузке, а при интенсивной мышечной деятельности – глюкозу. Избыточное накопление жиров в жировой ткани называется ожирением, а накопление их вне адипоцитов (чаще в клетках печени, сердца, почках) – жировой трансформацией.

Фосфолипиды. Они представляют собой эфиры многоатомных спиртов глицерина или сфингозина с высшими жировыми кислотами и фосфорной кислотой. Кроме того, ФЛ в своей структуре содержат азотосодержащие соединения – аминокислоту серин, аминоспирты этаноламин, холин. Для синтеза ФЛ необходимы спирты – холин и инозит. Оба вещества условно называют витаминоподобными. В организме холин синтезируется лишь при наличии метионина, фолацина, кобаламина и пиридоксина. Инозит в изобилии имеется во всех животных и растительных продуктах (фитины), а также синтезируется кишечной микрофлорой человека. ФЛ являются важнейшим компонентом биомембран. Они высоко амфифильны, поэтому в водном растворе клеток легко образуют бислой цитоплазматических мембран, а на поверхности частиц липопротеидов (ЛП) представлены монослоем. В мембранах клеток обязательно находится ХН, кооперирующий гидрофобными и ионными связями с ФЛ мембранных белков. Согласно одной из моделей, белки как островки плавают в фосфолипидном озере мембран.

Химический состав ФЛ мембран разных клеток неоднороден, и даже наружный монослой отличается от внутреннего большим содержанием фосфатидилхолина. Единственным ФЛ, обладающим антигенными свойствами, признается кардиолипин митохондриальных мембран (дифосфатидилглицерид). Иммунологический тест на его определение служит для диагностики системной красной волчанки. ФЛ могут переходить из одного слоя мембраны в другой, обмениваться в пределах своего слоя, а также между мембранами при контакте с клетками или с липопротеидами (ЛП) крови. ЛП – это сфероподобные комплексы, состоящие из молекул экзогенных и эндогенных липидов и транспортных белков – апопротеинов. ЛП приобретают растворимость за счет гидрофильного наружного слоя, состоящего из ФЛ, ХН и апопротеинов. Внутри ЛП находится гидрофобное ядро, содержащее основной и разный по составу груз этой частицы и представленное ХН, неполярными эфирами ХН, ТГ, ЖК. ФЛ мембран постоянно обновляются с помощью компонентов, приносимых в составе ЛП. По химическим свойствам и метаболической роли выделяют 5 классов ЛП.

· Хиломикроны (ХМ) – это форма кругооборота экзогенных липидов, основной переносчик ТГ пищи из кишечника в ткани и печень. Диаметр частиц 100-1100 нм, они содержат некоторое количество белка (1-2 %), в основном апопротеин В48, С1-3 и ФЛ (3-8 %). При электрофорезе на ацетилцеллюлозе остаются на старте. Формируют I и V типы гиперлипопротеинемий (ГЛП). Они минимально атерогенны, но увеличивают риск тромбоза, эмболий и панкреонекрозов.

· ЛПОНП – это форма кругооборота эндогенных ТГ, образуемых в печени. Диаметр 28-100 нм, содержит 7-10 % белка в виде апопротеина В100, 12-18 % ФЛ. При электрофорезе формируют пре-b-липопротеидную фракцию. Содержат мало ХН и его эфиров и обладают небольшим атерогенным потенциалом. Формируют IV и V типы ГЛП.

· ЛППП – липопротеиды промежуточной плотности, при электрофорезе формируют медленную β-фракцию размером 25-30 нм.ЛПППпереносят эфиры ХН и ТГ в ткани. Высоко атерогенны, формируют ΙΙΙ и ΙΙб типы ГЛП.

· ЛПНП – липопротеиды низкой плотности формируют β-фракцию при электрофорезе размером 20-25 нм. Оба класса являются продуктом метаболизма ЛПОНП. ЛПНП поставляют в ткани ХН, эфиры ХН, обладают очень высоким атерогенным потенциалом (содержат до 75 % от общего уровня всех форм плазменного ХН), формируют ΙΙа и ΙΙб типы ГЛП. ЛП β-фракций содержат много апопротеина В.

ЛПНП через апо-В/Е-зависимые рецепторы путем эндоцитоза поставляют готовый ХН многим клеткам [адренокортикоцитам, гепатоцитам, нефроцитам, клеткам гонад, лимфоцитам, гладкомышечным клеткам (ГМК) и фибробласта сосудистой стенки], несмотря на способность этих клеток самостоятельно синтезировать эндогенный ХН из ацетил-КоА. Оставшаяся (менее 80 %) часть апо-В-зависимых ЛП захватывается макрофагами путем фагоцитоза и деградирует в этих «клетках-мусорщиках». У человека ЛПНП является также основной транспортной формой эссенциальных полиеновых (полиненасыщенных) жирных кислот (поли-ЖК) в форме эфиров ХН, точнее этерифицированных холестерином (эХН) эссенциальных поли-ЖК.

Существует мнение о наличии рездельного переноса ЛП и раздельного поглощения клетками насыщенных (нЖК) и поли-ЖК через разные рецепторы. В последнее десятилетие в теории атеросклероза обсуждается эндогенная патология, пусковым звеном которой является блокада рецепторного поглощения клетками ЛПНП. Результатом утилизации клетками ЛПНП через апо-В-100 рецепторы возникает, во-первых, дефицит в клетках эссенциальных (жизненно необходимых) поли-ЖК и, во-вторых, затруднение удаления из крови ЛПНП (основной переносчик эссенциальных поли-ЖК), уровень которых повышается, и они, по сути, становятся «инородными телами». Нарушение физиологического баланса этих веществ местно и на уровне целостного организма запускает развитие атеросклероза как системной реакции на повреждение с общими механизмами патогенеза воспаления.

· ЛПВП – липопротеиды высокой плотности (частицы размером 7-10 нм). Эта группа богата ФЛ, переносит в печень ХН, эфиры ХН, ФЛ, осуществляет дренаж тканей. ЛПВП обладают антиатерогенными свойствами. Они образуют α-фракцию при электрофорезе, формируют гипер-α-липопротеинемию, содержат апопротеины А, С (1-3) и Е. ЛПВП выполняют роль челноков, поставляя ХМ апопротеиды А и С; последние являются активаторами липопротеинлипазы (ЛПЛ). С помощью этого механизма ЛПВП регулируют скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП. Частицы ЛПВП собираются в печени и кишечнике на основе апопротеинов А из насцентных дисков малого размера (остатков оболочки ХМ, богатых ФЛ), насыщенных апопротеинами С и Е. Во время перехода дисков через сосудистую стенку апопротеин Е связывает избыток ХН. Апопротеины дисков обладают высоким сродством к ФЛ и, обогащаясь ими, превращаются в ЛПВВ. На поверхности частиц ЛПВП ХН этерифицируется с помощью фермента лецитин-холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ). Катализатором этой реакции является апопротеин А. Образовавший эХН уходит внутрь частиц ЛПВП в состав ядра. В печени ЛПВП катаболизируются. К изложенному добавим, что апопротеины синтезируются в печени и энтероцитах.

При наследственном отсутствии ЛПНП и ЛПОНП (патологическое состояние – абеталипопротеинемия) нарушаетсястабильность мембран. Примером может служить нестабильность мембран у пациентов с гемолитической анемией, сопровождающаяся акантоцитозом. При любой альтерации мембрана становится источниками БАВ – эйкозаноидов, синтезируемых на основе метаболизма ЖК и ФЛ, модулирующих местные типовые патологические процессы при повреждении.

Кроме того, производные ФЛ (в том числе простагландины) играют важную роль в передаче сигналов клетке, в связи с чем их называют липидными посредниками. Эти липидные продукты (например, инозитолтрифосфат и диацилглицерин) образуются при активации «фосфолипазы С» мембраны под влиянием G-белков. Вместе с ними они служат посредниками стимуляции комплекса протеинкиназы С, которая, в свою очередь, фосфорилирует многие клеточные белки, модулируя активность генетических программ роста и размножения. Одновременно происходит образование избыточного количества простагландинов. На уровне клетки они опосредуют действие многих факторов роста и гормональных стимулов. Например, механизм действия кротонового масла, являющегося коканцерогеном (но не канцерогеном), заключается в стимуляции образования липидных посредников и включении программы патологии клеточного роста. Действие многих цитокинов, например, интерлейкинов по ходу развития синдрома ООФ, реализуется через липидные посредники – простагландины.

Гликолипиды. Эти липиды являются рецепторными посредниками, участвуют в распознавании химических сигналов и доведении их до внутриклеточных эффектов. Ведущее место в этой группе липидов принадлежит гликолипидам – цереброзидам и ганглиозидам. В их входят спирт сфингозид, высшие жирные кислоты (вЖК) и остатки гексоз – галактозы или глюкозы. Ганглиозиды содержат также нейраминовую кислоту и гетероолигосахариды. Любой клеточный рецептор имеет в своем составе, кроме белковой, ганглиозидную часть, с помощью которой фиксируется на мембране. Гликолипиды обладают антигенными свойствами. Поэтому в патологии возможно формирование аутоантител к ганглиозидной части клеточного рецептора, что приводит к информационным сдвигам в клетке. Примером может служить появление аутоантител против гликозидной части рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ), которые стимулируют рецепторы фолликулярных клеток щитовидной железы, что ведет к развитию гипертиреоза при Базедовой болезни. В патогенезе формирования аутоантител имеет место механизм перекрестной аллергии, провоцируемый инфекцией, поскольку некоторые бактерии обладают антигенами, имеющими сходства с белками рецепторов человека. Существует класс наследственных болезней накопления гликосфинголипидов из-за дефекта лизосомальных ферментов, который проявляется различными видами рецепторных нарушений. Общими клиническими проявлениями этой патологии служат нарушения функции центральных анализаторов (амавроз – слепота), двигательные расстройства, нарушения почечной реабсорбции.

Липоспирты. В эту группу входят многие липиды, являющиеся производными ХН – стероиды, которым присуща регуляторно-сигнальная роль. К ним относят кальциферол (витамин D), ретинол, минералкортикоиды, глюкокортикоиды, половые гормоны и некоторые другие вещества мезенхимального и лимфоидного происхождения. Таким образом, ХН в физиологической мере – необходим для организма и является безвредным продуктом. В организме человека общее содержание ХН более 300 г, причем свободного в 3 раза больше, чем эХН. В сутки его синтезируется более 1000 мг при ежедневной потребности 0,2-0,5 г. В то же время, такое количество ХН преобразуется в желчные кислоты, выводится с калом (копростерин) и с кожным салом. В составе клеточных мембран ХН придает им прочность, барьерные свойства, защищает от электрического пробоя, влияет на активность ферментов. Избыток ХН тормозит работу кальциевых насосов, способствуя накоплению внутриклеточного кальция и его токсическому эффекту. При перегрузке плазматических мембран ХН и невозможности избавления от него клетки размножаются для уменьшения его удельного содержания в мембранах. Такой механизм пролиферации фиброцитов и ГКМ прослеживается при атеросклерозе и ксантоматозе.