Кроветворение в эмбриогенезе

Кровь во взрослом организме - одна из важнейших интегрирующих систем. В процессе эмбриогенеза она переносит факторы, регулирующие процессы роста и дифференцировки органов и тканей. Потребность в такой системе, выполняющей трофические координирующие функции, возникает очень рано. В соответствии с этими потребностями развитие крови и связанный с ним процесс образования сосудов начинаются очень рано. Так, первые признаки появления первичных сосудов и крови у эмбриона отмечаются уже в конце второй недели развития. Становление кроветворения в онтогенезе человека проходит ряд этапов, которые отличаются количественными, качественными параметрами, а также локализацией. Различают три основных периода эмбрионального гемопоэза: мезобластический, гепато-лиенальный и медуллярный. Периоды следуют один за другим, обеспечивая кроветворную функцию на разных этапах эмбриогенеза. Но при этом четкой границы между ними нет, поскольку они накладываются друг на друга, обеспечивая непрерывность столь важной функции.

Мезобластический период (интраваскулярное кроветворение). Первые клетки крови появляются не в теле зародыша, а в мезенхиме стенки желточного мешка. У человеческого эмбриона они обнаруживаются уже в возрасте 13 дней и представляют собой скопления мезенхимных клеток – кровяные (гемангиальные) островки. Клетки, лежащие в глубине островков, теряют связи между собой, округляются и остаются свободно взвешенными в скапливающейся здесь жидкости. Одновременно с этим клетки, занимающие периферическое положение, уплощаются, соединяются своими краями, превращаясь в эндотелиальные клетки, образующие сеть тонкостенных первичных сосудов. Таким образом, в результате дифференцировки мезенхимы вне тела эмбриона возникают первые сосуды, содержащие взвешенные в плазме примитивные клетки крови, образовавшиеся интраваскулярно (внутрисосудистое кроветворение). Первые клетки крови являются первичными базофильными проэритроцитами. Они имеют диаметр более 18 мкм и ярко – базофильную цитоплазму. Базофилия цитоплазмы говорит о наличии в них мощного синтетического аппарата. В дальнейшем большинство из них действительно, очень быстро накапливают гемоглобин и превращаются в ортохромные проэритроциты и преимущественно ядросодержащие эритроциты. Первичные эритробласты представляют собой популяцию клеток, не способную к длительному самоподдержанию. В связи с этим описанный тип кроветворения долго существовать не может, и на третьем месяце внутриутробной жизни кроветворение в желточном мешке прекращается.

Гепато–лиенальный период. Начиная со второго месяца внутриутробного развития функцию кроветворения, все больше берет на себя печень. К моменту затухания мезобластического кроветворения (к 3-му месяцу) печень становится основным кроветворным органом. Позже активное кроветворение начинается в селезенке. Тем самым начинается новый, гепато-лиенальный этап эмбрионального кроветворения. Печень закладывается на 4-ой неделе развития зародыша. Мезенхима закладок печени почти сразу же проявляет гемопоэтические потенции. С 10-12 недели развития начинается период наиболее активного гемопоэза в печени, а с 5-го месяца отмечается спад активности. Селезенка участвует в гемопоэзе начиная с 5-го месяца, но через 2-3 месяца интенсивность гемопоэза в селезенке человеческого плода значительно снижается. Кроме локализации, гемопоэз в этот период отличается и некоторыми качественными характеристиками. В печени впервые появляется активное экстраваскулярное (внесосудистое) кроветворение. При этом клетки медленнее накапливают гемоглобин, чем при мезобластическом эритропоэзе. В результате можно наблюдать большее количество клеток предшественников и все большее количество безъядерных эритроцитов.

Помимо эритропоэза печень осуществляет гранулоцитопоэз. С момента возникновения и в последующие периоды жизни гранулопоэз осуществляется экстраваскулярно. Но при этом развитие гранулоцитов проходит укороченным путем, и клетки не имеют признаков высокой специфичности и зернистости.

В селезенке с 4-го по 6-ой месяц значительно активизируется эритроидное кроветворение, гранулопоэз, мегакариоцитопоэз, лимфопоэз менее активен. В течение 7 эмбрионального месяца миелоидное кроветворение и особенно эритропоэз в селезенке значительно снижаются, а впоследствии практически прекращается. Интенсивность лимфоидного кроветворения в этот период, напротив, значительно возрастает. На ранних стадиях развития лимфоидного аппарата селезенки лимфоидные клетки располагаются мелкими, диффузно распределенными группами. Образование крупных лимфоидных скоплений относится к 8-му месяцу внутриутробной жизни.

Медуллярный период (кроветворение в красном костном мозге). На 5-м месяце внутриутробного развития в разгар кроветворной активности селезенки, когда гемопоэз в печени заметно снижается, основным кроветворным органом, определяющим картину крови, становится костный мозг. Закладка костного мозга происходит на 2-м месяце эмбрионального развития - в ключице, позже в плоских костях, а затем в трубчатых. Во всех костях этот процесс протекает однотипно. Начало кроветворной функции костного мозга приходится примерно на 12 – ю неделю эмбриональной жизни. Эритропоэтические островки составляют в нем основную массу клеточных элементов. На гранулоцитопоэз при этом приходится лишь 6% клеток. Затем происходит нарастание миелопоэза и к моменту рождения практически весь эритропоэз и гранулопоэз сосредоточен в костном мозге. К этому времени все костномозговые полости заполнены красным костным мозгом.

Система крови растущего организма, в отличие от взрослого, образует неравновесную функциональную систему с закономерно меняющимся во времени состоянием. Неравновесность наблюдается между синтезом и распадом клеток крови, с постоянным преобладанием воспроизводства клеток над их деструкцией. Причина неравновесия в системе крови (особенно красной) - постоянно положительный, но идущий с разной скоростью в различные фазы развития рост массы тела и повышение функциональной активности некоторых органов и систем, требующие соответствующего прироста количества клеток крови. Поэтому в нормально развивающемся организме костномозговая продукция всегда превышает гибель клеток крови. Величина превышения непостоянна и закономерно меняется с возрастом.

Особого внимания заслуживает период от 28 до 37 недель. В любой из этих недель плод может родиться хотя и недозрелым, но жизнеспособным. Особенность ситуации заключается в том, что этот период организм может проходить двумя путями - либо внутриутробно, либо внеутробно после преждевременных родов, с соответственно различными условиями существования и уровнем функциональной активности кроветворной системы.

Среди особенностей реакции системы крови детей следует отметить тенденцию к образованию очагов экстрамедуллярного (вне костного мозга) кроветворения. Возможность возврата к экстрамедуллярному гемопоэзу объясняется отсутствием резерва для увеличения миелоидной ткани при возникновении такой необходимости, т.к. в отличие от взрослых, у которых часть костных полостей заполнена желтым костным мозгом, у детей все полости костей заполнены красным костным мозгом. При наличии стимула к усиленному кроветворению (например, кровотечения) экстрамедуллярные островки могут образовываться в печени и селезенке.

Кроветворение у детей

Красный костный мозг новорожденного активно функционирует, содержит довольно значительное количество лимфоидной ткани. С возрастом численность лимфоидных клеток уменьшается и достигает нормы взрослого к периоду половой зрелости. Красный костный мозг находится у новорожденных во всех плоских и длинных трубчатых костях. Желтый костный мозг впервые обнаруживается в минимальном количестве в диафизе трубчатых костей у ребенка в возрасте 1 месяца. Значительное замещение красного костного мозга на желтый начинается в 6 месяцев постнатального развития. Этот процесс активно продолжается до 7 лет. К 14-15 годам красный костный мозг остается в основном в полостях плоских костей, ребер, грудины, позвонков, в эпифизах трубчатых костей. В этот период соотношение красного и желтого мозга становится таким же, как у взрослого человека.

В отличие от внутриутробного периода внутренние среды организма ребенка испытывают влияние большого количества регуляторов и раздражителей. Это приводит к специфичной динамике периферической крови, объяснение которой не может быть сведено только к изменениям в кроветворных органах, имеет значение состояние регулирующих систем. В постнатальный период продолжаются процессы гистогенеза органов кроветворения, чем объясняется значительная лабильность системы крови у детей. Нейроэндокринная регуляция, обеспечивающая адекватные реакции системы крови, также проходит стадию становления.

Кровь.

Эритроциты. У новорожденного концентрация эритроцитов выше, чем у взрослого и составляет от 4 500 000 до 6 000 000 в 1 мм³, среди них наблюдается повышенное содержание ретикулоцитов (до 4,5%), а также обнаруживаются ядросодержащие предшественники (нормобласты, базофильные, полихроматофильные, оксифильные проэритроциты). В первые часы после родов концентрация эритроцитов нарастает (от 5 000 000 до 7 500 000). Многие из них имеют большие размеры (макроциты) и с большее содержание гемоглобина (гиперхромные), чем в последние недели перед рождением. Макроциты исчезают через 3 недели после рождения.

Предполагаемая причина феномена 3-4 суток постнатальной жизни в реакции кроветворной системы на резкое изменение условий транспорта кислорода и, возможно, на гипоксическое состояние тканей плода в родах. Со второго дня начинается постепенное уменьшение количества эритроцитов. На 10-14 день постнатальной жизни уровень эритроцитов достигает взрослой нормы и продолжает снижаться далее. Минимальная концентрация эритроцитов отмечается на 3-6 месяц. Это так называемая физиологическая анемия, связанная с повышенным гемолизом фетальных эритроцитов и сравнительно невысоким уровнем эритропоэза. Последнее обусловлено низкой выработкой эритропоэтина при переходе от относительной внутриутробной гипоксии плода при плацентарном кровообращении на легочное дыхание, когда насыщенность крови кислородом резко возрастает (с 45% внутриутробно до 95% после рождения). Затем концентрация эритроцитов медленно увеличивается, достигая нормы взрослого к периоду полового созревания.

Еще более усложняет ситуацию то, что в онтогенезе человека несколько раз сменяются популяции эритроцитов, существенно различающихся по составу полипептидных цепей глобина, липидам мембраны, антигенной структуре и ряду других компонентов. Эти изменения следуют также за узловым событием в жизни организма - переходом от внутриутробного существования к самостоятельному. Так, к моменту рождения гемоглобин плода (HbF) составляет около 20 % от общего содержания гемоглобина. После рождения он начинает убывать и к 4-5 годам составляет не более 2 %.

Лейкоциты. Концентрация лейкоцитов у новорожденных колеблется в широких пределах, но всегда превышает норму взрослых и составляет в среднем 20 000/ мм³. В первые часы жизни количество их, как правило, увеличивается, а затем в течение 1-2 суток быстро падает (в среднем до 15 000). К 5-12 дням концентрация лейкоцитов снижается до 9000-12 000. К 14-15 годам их количество достигает уровня взрослого человека. Интересными и важными представляются данные об изменениях лейкоцитарной формулы. У новорожденных детей соотношение между нейтрофилами и лимфоцитами примерно такое же, как у взрослых (нейтрофилы – 65 %, лимфоциты – 25%). Вскоре количество нейтрофилов начинает убывать, а количество лимфоцитов расти. Примерно к 4-му дню оба числа уравниваются. Это так называемый «первый физиологический перекрест лейкоцитов» (процентное содержание нейтрофилов равно процентному содержания лимфоцитов). Количество лимфоцитов и далее продолжает повышаться, а количество нейтрофилов снижаться. Таким образом, постепенно формируется обратное соотношение (по отношению к картине крови взрослого) между содержанием нейтрофилов (25%) и лимфоцитов (65%), которое наблюдается в возрасте 1-2 лет. К концу второго года содержание лимфоцитов начинает уменьшаться, а нейтрофилов напротив расти. Этот процесс приводит к тому, что примерно к 4 годам отмечается повторное равновесие между лимфоцитами и нейтрофилами (до 44%). Это так называемый «второй физиологический перекрест лейкоцитов». После 3-5 года жизни процент лимфоцитов продолжает снижаться, а процент нейтрофилов нарастает и к периоду половой зрелости лейкоцитарная формула соответствует норме взрослого. Сущность факторов, приводящих к описанной динамике лейкоцитов не вполне ясна. Лейкоцитоз объясняется, по-видимому, воздействием родового акта и последующим влиянием новых для организма внешних факторов. Сохраняющийся в первые дни нейтрофильный характер лейкоцитарной формулы новорожденного соответствует картине белой крови у взрослого. Это явление объясняется рядом авторов как следствие воздействия на организм плода диаплацентарно поступающих гормонов матери.

Приведенные цифры отражают основные тенденции в изменении лейкоцитарной формулы и общего количества лейкоцитов. Следует иметь в виду склонность показателей крови детей к широким индивидуальным колебаниям. Кроме того, на содержание лейкоцитов оказывает влияние кормление, плач, моторное беспокойство. В этих состояниях количество лейкоцитов возрастает иногда на 50% от исходного уровня.

У детей 12-16 лет при физических нагрузках в большинстве случаев увеличивается количество лейкоцитов. Обычно эта реакция проявляется в виде нейтрофилеза и лимфоцитоза без ядерного сдвига нейтрофилов, что, очевидно, связано не с усилением гемопоэза, а с перераспределительными механизмами клеток крови.

Тромбоциты. (Кровяные пластинки.) Число тромбоцитов при рождении в среднем составляет 220 х 10⁹/ л (105 – 370 х 10⁹/ л), затем количество их падает, и в возрасте от 6 часов до 6 дней составляет 175 х 10⁹/ л, а к концу недели снова возрастает, и от 6 до 10 дня равно 200 х 10⁹/ л. Качественная картина тромбоцитов также претерпевает значительные изменения. У новорожденного наблюдается выраженная неравномерность их величины (анизоцитоз), наличие гигантских форм, слабее окрашивающихся гистологическими красителями и являющимися недостаточно созревшими. Анизоцитоз кровяных пластинок исчезает к 10-12 дню жизни новорожденного. Но до 12-14 лет количество юных форм тромбоцитов в крови все же превышает взрослую норму (не более 0,5%) и составляет в среднем 3,6%. На протяжении всего онтогенеза при мышечной нагрузке возникает миогенный тромбоцитоз. Эта реакция сложилась филогенетически на условия, в которых повышается риск повреждений и кровотечений.

СОЕДИНИТЕЛЬНЫЕ ТКАНИ.

Волокнистые соединительные ткани.

Рыхлая волокнистая соединительная ткань (РВСТ).

В рыхлой соединительной ткани важное значение имеет уровень дифференцировки клеток, количество фибрилл, волокон, состав аморфного вещества. У новорожденных и детей первого года жизни рыхлая волокнистая соединительная ткань недостаточно дифференцирована. В ней много незрелых клеток, в том числе юных фибробластов. Масса клеток преобладает над массой и объемом межклеточного вещества. В межклеточном веществе много гиалуроновой кислоты, которая способна связывать и удерживать воду и водные растворы. Это является причиной высокой гидрофильности соединительных тканей детей первого года жизни.

На втором году жизни в РВСТ увеличивается число дифференцированных клеток, уменьшается ее гидрофильность.

К 5 годам объем межклеточного вещества увеличивается и становится в РВСТ большим, чем объем клеток, увеличивается количество волокон, ткань становится высокодифференцированной.