Экспериментальные данные

Экспериментальные работы последних десятилетий не да­ют оснований для пересмотра изложенных закономерностей, хотя позволяют наполнить схемы более конкретными зна­ниями.

При рассмотрении ориентировочной схемы патогенеза на примере опиизма мы чаще ссылались на действия холинэсте-разы, ацетилхолина, как наиболее изученные при опиизме. Этого, конечно, недостаточно, поскольку более универсаль­ные эффекты обнаруживают такие медиаторы, как серотонин, дофамин и некоторые другие. Но ацетилхолин, адреналин, норадреналин не только лучше изучены при морфинизме, но частично, как показывает литература, аналогичные эффекты, пусть разрозненно, описаны при других частных формах.

Расширяется перечень новых медиаторов — их сейчас из­вестно более ста. Впервые в нашей стране начатые Т. М. Во­робьевой исследования нейрохимической патологии при ал­коголизме и наркоманиях продолжаются при наркоманиях И. П. Анохиной, Е. И. Скугаревской, Н. К. Барковым, Л. Ф. Панченко, А. М. Балашовым и др. Авторами показана высокая концентрация адреналина, норадреналина, дофамина в процессе хронической наркотизации с подъемами в абсти­нентном синдроме и при остром психозе, постепенное паде­ние адренергической активности с давностью болезни. Исходя из этого, предложен для лечения алкоголизма агонист дофа­мина — бромокриптин. С 1969 г. мы успешно используем для снятия абстинентного, в частности опийного, синдрома а-блокатор — пирроксан. В исследованиях последних лет под­тверждена чрезмерная чувствительность в этих состояниях ос-рецепторов и нормализация этой чувствительности при опья­нении.

Оказалось, что сходная картина (выброс, нарушение обрат­ного захвата норадреналина, дофамина) обнаружена при дей­ствии алкоголя и опиатов, опиатов и амфетаминов, кокаина. Наркотики-стимуляторы вызывают парасимпатические эф­фекты [Schwartz A. et al., 1988]. Эффекты каннабиса реализу­ются через дофаминергические и серотонинергические меха­низмы, как было показано в нейромедиаторном анализе. Нар­котики-стимуляторы блокируют обратный захват норадрена­лина, реализуют свое действие через серотонин и дофаминер­гические рецепторы, повышают уровни серотонина, с кото­рым связывают эйфорический эффект, в то время как дофамин ответствен за ряд других эффектов, в том числе толерант­ность. Эффекты ЛСД опосредуются как дофаминергической, так и серотонинергической системой; в частности, галлюци­ногенный эффект обеспечивается стимуляцией серотонинер-гических мозговых рецепторов. Производные индола, галлю­циногены, уменьшают скорость обмена серотонина, способст­вуют его накоплению в нейронах (серотонинергические ре­цепторы второго типа). Теперь не только клиницисты рас­сматривают процесс в динамике и на смежных уровнях орга­низации (клинико-лабораторные исследования). Активность медиаторов изучается в динамике их метаболизма. Так, иссле­дуется не только количественный уровень дофамина и норад-реналина, но и активность дофамин-р-гидроксилазы.

Пока не подтверждено, что взаимосвязи медиаторов при наркоманиях меняются. Они остаются принципиально сход­ными с тем, что наблюдается в норме. Так, антагонистичны дофамину пролактин и ГАМК. Пролактин повышается, когда снижается дофаминергическая активность, агонисты ГАМК-ергических рецепторов, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, облегчающие ГАМКергическую передачу, повышают концен­трацию ГАМК в мозге и одновременно снижают дофаминер-гическую активность. Функциональная взаимосвязь при нар­команиях проявляется, например, в том, что ГАМК-миметики реализуют свое действие через серотонинергические процес­сы. Но мы должны ожидать, что взаимоотношения медиатор-ных систем в процессе болезни неминуемо искажаются — об­наружение патологических связей приблизит нас к понима­нию патогенеза. \

К сожалению, и уже открытые интересные факты должны оцениваться с осторожностью. Так, давно известна катехола-миновая теория депрессий. На фоне повышения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, адренокортикальной активно­сти снижается функция медиаторных и рецепторных звеньев. В многочисленных исследованиях показаны снижение чувст­вительности адренергических рецепторов, высокая активность МАО, высокая псевдохолинэстераза, падение концентрации р-эндорфинов. Депрессии провоцируются или усиливаются р-блокаторами (пропранололом), антагонистами а-блокаторов, облегчаются улучшением постсинаптической передачи норад-реналина, ингибиторами МАО, холиномиметиками. Катализи­рующая образование дофамина и норадреналина дофамин-р-гидроксилаза снижена при депрессиях; депрессии облегчаются бромокриптином. При депрессиях снижаются серотонинерги­ческие процессы, выделение 5-ОИУК; улучшают состояние препараты, препятствующие обратному захвату серотонина. Пролактин, находящийся в антагонистических отношениях, в частности с дофаминергической системой, повышен при де­прессиях, его уровнем объективизируют тяжесть болезни.

Таким образом, нейромедиаторная картина депрессии со­ответствует давним случаям наркоманической зависимости и тем самым в равной мере может быть использована для объ­яснения психопатологии наркоманов. Обратим при этом вни­мание, что в начале наркотизации наркотики способны сни­мать депрессию.

Достаточно демонстративно нарушение нейромедиатор-ных процессов при эпилепсии; в генезе судорожных припад­ков, дисфорических состояний (эквивалентов) особая роль от­водится ГАМКергической патологии.

Баланс медиаторной системы исследовался и при шизоф­рении. Согласно «дофаминовой теории шизофрении» Кроу (1980), продуктивная симптоматика при шизофрении опреде­ляется высоким уровнем дофамина, негативная — истощени­ем адренергических функций. Дофаминовые агонисты прово­цируют шизоформные симптомы; нейролептики, антагонисты дофамина, блокаторы дофаминовых рецепторов их купируют. Как и при депрессиях, при шизофрении отмечается низкая активность серотонинергических процессов. МАО бывает и высокой, и сниженной (предлагался соответствующий диагно­стический тест), повышена псевдохолинэстераза. Согласно предположению R. Hokfelt и соавт. (1980), патогенез шизоф­рении определяется сочетанием патологии дофаминового об­мена и дисбалансом холецистокинина-8.

Патология дофамина, впервые обнаруженная при паркин­сонизме, открывается по существу при всех психических забо­леваниях.

Нарушения метаболизма дофамина и норадреналина, низкая активность р-гидроксилазы свойственны детям с расстройства­ми поведения [Rogness G. et al., ]; при олигофрении отмече­ны ускоренный распад и синтез дофамина, гипердофаминергия установлена при детском аутизме [Gillberg С. et al., ], паде­ние дофамина и серотонинергических механизмов — при бо­лезни Альцгеймера [Westenberg H. et al., ]. При шизофре­нии с негативной симптоматикой эффективен агонист дофа­миновых рецепторов бромокриптин, а также действующие че­рез норадренергические механизмы клонидин, пропранолол [Hollister L., ]. Механизмом злокачественного нейролепти­ческого синдрома считается избыточное дофаминблокирующее действие нейролептиков [Kosten Th. et al., ]; его упо­добляют кокаиновому отравлению; хорошие результаты в этих случаях дает лечение бромокриптином [Shalev A. et al., ].

Обобщая литературные данные о вовлеченности известных медиаторов в те или иные психопатологические состояния, нельзя не прийти к выводу, что количественные их характери­стики неинформативны. Даже на поверхностный взгляд ясно, что важно не количество медиаторов, а их соотношение, со­стояние целостного «ансамбля».

Набор фактов не может заменить рассуждения, как говори­ли древние: «логика фактов не означает логику аргументов». Создается впечатление, что медиаторная активность неспеци­фична и всего лишь суть патофизиологического выражения, подкладка того, что в клинике столь же неспецифично обо­значается как «психомоторное возбуждение», «депрессия», «психическая опустошенность».

Не случайно трициклические депрессанты эффективны при 12 синдромах, помимо депрессивного [Heiman H., 1986]. Другими словами, нейромедиаторная активность неинформа­тивна для суждения о патогенезе болезни, поскольку характе­ризует синдром. Сходные по степени психической напряжен­ности или слабости синдромы наблюдаются не только при наркоманиях (включая алкоголизм), но и при шизофрении, и при депрессии, и при других нозологических формах.

Решение вопроса, какая медиаторная активность свойст­венна наркоманической зависимости, вряд ли связано с мета­болизмом самих медиаторов (концентрация прекурзоров, ин­тенсивность деактивации и пр.). Метаболизм — составляющая высокой или низкой концентрации. Говоря об ускоренных или замедленных синтезе, распаде, выведении и даже об об­ратном захвате, мы отмечаем все те же уровни концентрации. Более значимо место приложения медиаторной активности при ее избытке или недостаточности. Так, повышение актив­ности дофамина в стриатуме дает не возбудительный, а тор­мозной эффект, поскольку функция полосатого тела — тормо­жение. Известно, что все медиаторы могут вызывать и седа-тивный, и возбуждающий эффекты в зависимости от места своего действия (кроме ГАМК, всегда дающей эффект седа-ции).

В связи с этим исследуются различные типы рецепторов, их позиция в пространстве синапса, локализация в мозге и периферических образованиях.

Антидофаминергические медикаменты (большое число нейролептиков) высокоэффективны при разных формах пси­хического возбуждения различной этиологии, так как блоки­руют различного типа дофаминовые рецепторы в мезолимби-ческом, мезокортикальном и гиппокампальном отделах мозга, но не в стриатуме [Scholz E. et al., 1985].

По данным мировой литературы, наиболее наглядна пато­логия дофамина при злоупотреблении стимуляторами: повы­шение концентрации, дофаминергия в острой интоксикации, ингибиция дофаминовых функций при хроническом злоупот­реблении (симптоматика анергии, депрессии) и при отмене стимуляторов (симптоматика паркинсонизма — маскообраз­ное лицо, характерный тремор). Патогенез злоупотребления стимуляторами — наименее (в сравнении с алкоголизмом) изученная проблема. Неясной, нам во всяком случае, остается причина достаточно быстро наступающего слабоумия при приеме этих наркотиков (имеются в виду чистые стимулято­ры, а не только приготовленные с помощью марганца). Толь­ко в последнее время обращено внимание на те патогенетиче­ские факты, сопровождающие злоупотребление стимулятора­ми, которые могут объяснять такую клинику — нейротоксич-ность дофамина и активация оксида азота в процессе метабо­лизма [Башкатова В. Г. и др., 2004].

Характерна локализация дофаминергических процессов при паркинсонизме; при синдроме Жиля де ля Туретта гипер-дофаминергия установлена в базальных ганглиях и лимбиче-ских структурах переднего мозга [Robertson M., 1989]. В нар­кологических исследованиях Т. М. Воробьевой и ее сотрудни­ков, Н. К. Баркова (1979—2000) показаны динамические из­менения серотонинергических процессов в гипоталамической (в латеральных эмоциогенных зонах) и лимбической систе­мах, нарушение лимбико-неокортикальных связей. Патологи­ческое влечение к опьянению, по мнению Т. М. Воробьевой, диктуется дефицитом серотонина, в связи с чем при назначе­нии лечения мы предпочитаем использовать антидепрессан­ты — ингибиторы обратного захвата серотонина, оценивая его не только как агониста опиатов, но и других наркотиков.

Роль серотонинергического дефицита в наркоманической симптоматике освещена на примере алкоголизма И. В. Бокий и И. П. Лапиным (1976). Насыщение серотонином (триптофа­ном) урежает самовведение наркотиков у животных. По мне­нию Т. М. Воробьевой, наркотизация искажает функциональ­ную схему положительных эмоций и формирует патологиче­скую эмоциональную доминанту, требующую продолжения интоксикации; инициирующая роль в этом механизме при­надлежит латеральному отделу гипоталамуса. Показана заин­тересованность мезолимбических и мезокортикальных, дофа­минергических путей при приеме кокаина и амфетамина, гип-покампа при хроническом приеме каннабиса и героина, серо­го вещества и прилежащего ядра перегородки при действии опиатов и их антагонистов, латерального гипоталамуса, а так­же хвостатого ядра, скорлупы, соматосенсорной области коры полушарий большого мозга в процессе хронической интокси­кации ЛНДВ [Лежава Г. Г., Ханаева 3. С., 1989].

Последние работы вновь напоминают нам о тех трудностях, которые сопряжены с различением собственно наркотического и дополнительного токсического действия опьяняющих ве­ществ. Эти трудности возрастают по мере глубины уровней — объектов исследований. Практически в любых областях мозга обнаруживаются изменения под действием наркотиков: нейро­нов, глии и нейропиля, субклеточных цитоплазматических структур — митохондрий, лизосом, рибосом, эндоплазматиче-ского ретикулума, пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи). Столь же отчетливы нарушения в мембранах (в том числе рецепторных) ионных каналов и ионного транспорта — каль­циевого, натриевого, калиевого, хлора. Возможно установле­ние некоторых функциональных связей: каналы для хлора свя­заны с ГАМК-рецепторами, калий индуцирует высвобождение дофамина в ряде структур (в стриатуме высвобождение каль-цийзависимо), натрий служит лигандом пресинаптических мембран и препятствует обратному захвату ряда медиаторов, в том числе дофамина. Но при этом интенсивность обнаружи­ваемых изменений различна и, главное, следствия их не огра­ничиваются воздействием на медиаторные процессы.

Уже в 1973 г. открывается следующий, более глубокий слой — рецепторы, предназначенные для восприятия наркоти­ческих средств и соответствующие им эндогенные опиоиды, пептиды, эндорфины, энкефалины, неравномерность распре­деления этих рецепторов в структурах мозга и перифериче­ских нервных тканях.

В конце 70-х годов учеными Абердинского университета было выделено эндогенное вещество с опиоподобным эффек­том — энкефалин. Интенсивные работы в этом направлении вскоре обнаружили специфические рецепторы, их варианты (ми, каппа и т. д.), а также варианты форм энкефалинов. Опиоидные рецепторы в большой концентрации были обнару­жены в среднем мозге, таламусе, спинном мозге; к ми-рецеп­торам показали особое сродство героин и метадон. Существо­вание опиоидных рецепторов и открытие аффинных к бензо-диазепинам, так называемых бензодиазепиновых рецепторов, а также к каннабиолам породили новые надежды на установле­ние сродства седативных и снотворных средств. Предполага­лось, что найден топический эффект средств, вызывающих за­висимость. Это было оживление давней теории (начало XX в.) «закупорки нервных окончаний», «притягательного давления», сродства наркотика к «составным частям нервных клеток» на новом витке знаний. В нашей стране этой теме были посвяще­ны исследования Л. Ф. Панченко, О. С. Брусова (1984), А. М. Балашова (2006), в которых установлено динамическое изменение функциональной активности опиоидных рецепто­ров с началом злоупотребления, сменяющееся уменьшением их сродства с медиаторами и падением метаболизма медиато­ров. Направление обещало быть перспективным, тем более что в биохимических работах обнаружились метаболиты биотранс­формации этанола, других наркотиков жирного ряда, структур­но сходных с нейролептиками типа эндорфинов. Даже стиму­ляторы (кокаин) связывались с опиоидными рецепторами (сигма). В последние годы показало себя эффективным тера­певтическое вмешательство с помощью антагонистов и агони-стов опиоидных рецепторов не только при опиизме, но и при алкоголизме. Можно было считать действие всех наркотических веществ на опиоидные рецепторы эквивалентным. Значе­ние эндогенной опиатной системы как локуса наркоманиче-ской зависимости возрастало в связи с тем, что она оказалась сочетанной с пролактином и другими медиаторами, известны­ми своей вовлеченностью в наркотизацию.

В лаборатории Т. М. Воробьевой в эксперименте С. Н. Гар-бузовой (1999) показана архетипичность системы эндорфин-рецепторов глюциогенных структур, множественность этих структур и множественность нейромедиаторов, возбуждающих эти структуры. С. Н. Гарбузова не обнаружила закономерности вовлечения мозговых структур при наркотизации в незрелом мозге — аналогия тому, что мы не находим четкие наркологи­ческие синдромы в детском и подростковом возрасте.

Наиболее насыщенными опиоидными рецепторами оказа­лись стриатум и средний мозг. Минимум 27 корковых зон воспринимают бензодиазепины [Buchsbaum M. et al., 1985], в том числе ГАМК и серотонинергические рецепторы. Обнару­жилось, что не только опиатные, но и бензодиазепиновые ре­цепторы сенситивны к широкому спектру наркотиков: воз­можна модуляция эффектов наркотиков под действием агони-стов и антагонистов, трансмиттеров этих рецепторов; напри­мер, антагонисты бензодиазепинов снимают эффекты канна-биса [Sethi В. В. et al., 1986]. Все медиаторы имеют несколько родственных рецепторов; к одному рецептору имеют отноше­ние (хотя с разной степенью аффинитета) различные медиато­ры, как, впрочем, и медикаменты. Обнаружено, например, что импульс на один и тот же нервный рецептор может быть как седативным (под действием морфина), так и стимулирую­щим (под действием фентанила), т. е. с одного рецептора можно получить под действием разных препаратов различный эффект [Звартау Э. Э., 1988]. То же мы можем ожидать от специальных «наркотических» рецепторов.

Ïðîäîëæåíèå èññëåäîâàíèÿ òàêèõ ìíîãîîáåùàþùèõ, «ïî÷­òè ñïåöèôè÷åñêèõ» ñèñòåì âñêîðå îòêðûëî, îäíàêî, ÷òî íîâûå ðåöåïòîðû âîñïðèíèìàþò èìïóëüñ ïîñðåäñòâîì è äðóãèõ ïñè­õîòðîïíûõ âåùåñòâ, íå òîëüêî íàðêîòè÷åñêèõ, à íàðóøåíèå ýòèõ ñèñòåì èìååò ìåñòî ïðè ìíîãèõ ïñèõè÷åñêèõ ðàññòðîé­ñòâàõ.  ÷àñòíîñòè, ñòîèò âîïðîñ î âîâëå÷åííîñòè îïèîèäíûõ ïåïòèäîâ â ïàòîãåíåç øèçîôðåíèè [Bischoff S. et al., 1986]. Ïðè ìàëîé äëèòåëüíîñòè øèçîôðåíèè, ïðåîáëàäàþùåé ïðî­äóêòèâíîé ñèìïòîìàòèêå ýôôåêòèâíû ó-ýíäîðôèíû è õîëè-öèñòîêèíèíû [Verhoeven V., 1987], õîëèöèñòîêèíèíû è ð-ýí-äîðôèíû [Hollister L., 1987]. Íåéðîïåïòèäû óëó÷øàþò ñîñòîÿ­íèå áîëüíûõ ïðè ñòàð÷åñêîé è àëüöãåéìåðîâñêîãî òèïà äå-ìåíöèè; ïðè ôèçèîëîãè÷åñêîì ñòàðåíèè îáìåí ýíäîðôèíîâ çàìåäëÿåòñÿ [Giannmi A. et al., 1988]; óãíåòåíà îïèîèäíàÿ ñèñ­òåìà ïðè àíîðåêñèè è îñîáåííî ïðè äåïðåññèè; íî ïðè áóëè-ìèè ïðîäóêöèÿ ýíäîðôèíîâ îñòàåòñÿ âûñîêîé [Fullerton D. et al., 1986]. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ýíäîðôèíîâ îáíàðóæè­âàåòñÿ ïðè ôèçè÷åñêîé íàãðóçêå — èçâåñòíûé ôåíîìåí ïîäúå­ìà íàñòðîåíèÿ ïðè ôèçè÷åñêîé ðàáîòå, çàíÿòèÿõ ñïîðòîì.

Углубление знаний о недавно открытых регуляторных сис­темах, таким образом, выявляет те же закономерности их дея­тельности, что нам уже известны. Это и широкое, хотя с раз­личной плотностью, представительство (не только в ЦНС) ре-цепторных полей, связь активности, как и концентрации ме­диаторов, с другими регуляторными системами, аффинитет, хотя и неравный, к ним различных нейромедиаторов, вовле­ченность новых систем не только в процессы наркотизации, но и в другие особые состояния психики и всего организма — все, что делает специфичность опиоидной и других нарко­тических рецепторных систем весьма условной. Последние работы в области аффинитета рецепторов мозга к наркоти­кам — поиски специфических особенностей синаптического комплекса, в частности аллостерических характеристик, со­ставляющих комплекс [Панченко Л. Ф., Балашов А. М., 2006].

Тем не менее дополнение наших представлений о патоло­гии медиаторной системы знанием о существовании специ­альных рецепторов, воспринимающих наркотики, исправляет однобокость, перекос (дофамин, серотонин и пр.), делает тео­рию более гармоничной, красивой. То, что красиво — истин­но, это признают даже математики1.

Но здесь мы, как и следовало ожидать, видим общую зако­номерность развития любой науки, развития знания. По мере изучения некоего феномена, неких связей перед исследовате­лем открываются новые перспективы неизвестного. Знание не бывает окончательным.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что в комплексе са­мых разнообразных отклонений многих функций при остром и хроническом действии наркотиков нейромедиаторная систе­ма занимает центральное положение. Нейромедиаторная сис­тема реализует наркотический эффект, поэтому изменение ее функций нельзя считать защитным, они сущностны для нар-команической зависимости. Кроме того, динамика медиатор-ных изменений постоянна и последовательна на протяжении болезни, однотипна для разных форм наркомании. Эта зако­номерность отвечает тем требованиям специфичности, о ко­торых шла речь выше.

Нам пока не ясен механизм развивающегося при злоупот­реблении стимуляторами слабоумия — синдрома, казалось бы, противоречащего разовому клиническому действию этого ви-

 

'А. Н. Туполев на представленных ему чертежах нередко вносил правку от руки, без каких-либо расчетов — «так красивее». И дейст­вительно, аэродинамические характеристики самолета улучшались.

 

да наркотических средств. Если слабоумие при злоупотребле­нии эфедрином можно было объяснить интоксикацией мар­ганцем (используемым в домашней технологии обработки эфедрина), то почему слабоумие развивается у кокаинистов? Сейчас исследователи возвращаются к изучению «органной» патологии мозга у наркоманов уже на новом уровне знаний и используя новые, более совершенные методики. Так, Е. А. Брюн и соавт. (2001) показали серьезные нейрофизиоло­гические и нейропсихологические изменения в абстинентном синдроме (по снижению остроты состояния) при героиновой наркомании — форме, считающейся щадящей интеллект.

Роль еще одной регулирующей системы, эндокринной, в настоящее время неясна. Некоторые клинические эффекты разового и особенно постоянного приема наркотиков могут быть объяснены ее участием (см. Часть III). Функциональные взаимосвязи эндокринной и нейромедиаторной систем на оп­ределенном уровне неразделимы. Это наблюдается не только на примере отдельных синдромов. При депрессиях имеет ме­сто расстройство и нейромедиаторной, и эндокринной сис­тем. В частности, органная патология, психоэндокринный синдром сопровождаются депрессией, что известно со време­ни М. Блейлера и описывается в настоящее время. Синдром Кушинга без депрессивной симптоматики и депрессия без эн-докринопатий показывают сходную активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Более трудна дифферен­цированная оценка участия эндокринных систем в процессе наркоманической зависимости. В острых опытах показано во­влечение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, щитовидной, половых желез, что коррелирует с активацией медиаторной системы, обменных процессов (синтез белков, окисление углеводов, жиров, водно-солевой обмен). Более то­го, ткани наркотизированных животных утрачивают способ­ность воспринимать гормональные действия (в частности, гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы) за счет клеточных, мембранных, канальцевых изменений. И нейроме-диаторы, и гормоны ответственны за энергетический обмен. В свою очередь обменные регуляторы, например цАМФ, мо­дулируют эндокринную и нейромедиаторную деятельность так же, как ряд других метаболических ферментов.